Science：DNA的错配修复之谜

　　

生物通报道  12月23日，来自美国Ludwig癌症研究所和加州大学的研究人员在《科学》（Science）杂志上发表了题为“Mismatch Repair, But Not Heteroduplex Rejection, Is Temporally Coupled to DNA Replication”的研究论文，报告了DNA错配修复（mismatch repair, MMR）研究的突破性发现。

我们知道，对于包括人类在内的真核生物体，除了外界环境会影响造成DNA损伤外，在DNA本身的复制过程中也可能会出现错配。尽管这种出错的几率十分微小，但是生命这台精密的机器不允许任何差错。因为就算是一个碱基的错配也可能会造成严重的疾病。为了确保遗传物质的完整和稳定，细胞具备了多种防止基因突变的系统，其中包括切除修复、直接修复、重组修复和错配修复（MMR）。

MMR系统广泛存在于生物体中，是细胞复制后的一种修复机制，它不仅通过矫正在DNA重组和复制过程中产生的碱基错配而保持基因组的稳定性，而且可通过诱导DNA损伤细胞的凋亡而消除由突变细胞生长形成的癌变。近年来关于MMR系统的研究越来越受到学者的关注。

“在MMR研究中面临的一个重要的问题就是MMR蛋白是如何确定DNA错配中的哪个碱基发生了错误，”Ludwig研究所助理研究员、兼任加州大学圣地亚哥分校助理教授Christopher D. Putnam博士说：“举例来说，假如鸟嘌呤（G）与胸腺嘧啶（T）发生了碱基错配，那发生错误的是G还是T呢？一旦选择发生错误，那么非但不能修复错配，还将导致突变发生。”

在这篇文章中，来自Ludwig研究所的研究员、加州大学圣地亚哥分校医学、细胞及分子医学系教授Richard D. Kolodner博士领导研究人员在酿酒酵母中针对这一机制展开了研究，他们发现在DNA复制完成后不久，新复制生成的DNA链会生成一个持续10-50分钟的短暂信号，这一信号可帮助MMR系统确认哪条是新合成的DNA链，由此将其作为检测及修复的对象。

Putnam表示尽管目前尚未鉴别出真正的信号标记，但他们猜测有可能是位于单链DNA上的某些信号印记或是与DNA复制相关的某些蛋白质。现在Ludwig癌症研究所的科学家们正致力于鉴别出精确的信号。

早些时候，该研究组在另一篇发表的论文中首次实现了在活体细胞中观测MMR过程。新研究在此前成果的基础上更深入地解析了真核生物消除有可能导致发育缺陷及癌症发生的DNA复制错误的机制。

“真核生物是如何鉴别出新合成的DNA链的，这是一个已持续存在了30多年的待解之谜，”Putnam：“新研究发现真正地改变了我们对于MMR系统作用机制的思考模式。”

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（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mismatch Repair, But Not Heteroduplex Rejection, Is Temporally Coupled to DNA Replication

In eukaryotes, it is unknown whether mismatch repair (MMR) is temporally coupled to DNA replication and how strand-specific MMR is directed. We fused Saccharomyces cerevisiae MSH6 with cyclins to restrict the availability of the Msh2-Msh6 mismatch recognition complex to either S phase or G2/M phase of the cell cycle. The Msh6-S cyclin fusion was proficient for suppressing mutations at three loci that replicate at mid–S phase, whereas the Msh6-G2/M cyclin fusion was defective. However, the Msh6-G2/M cyclin fusion was functional for MMR at a very late-replicating region of the genome. In contrast, the heteroduplex rejection function of MMR during recombination was partially functional during both S phase and G2/M phase. These results indicate a temporal coupling of MMR, but not heteroduplex rejection, to DNA replication.