Nature子刊揭示p53新型调控因子

　　

生物通报道  p53基因是最有名的抑制癌症基因之一，在DNA受损的时候p53就会产生。来自加拿大、美国、日本等多个研究机构的研究人员组成的一个国际研究小组发现了一个可促使Mdm2介导肿瘤抑制因子p53降解的关键蛋白。新研究发现或将为科学家们加强癌症治疗或者防止正常细胞在化疗或放疗后的死亡带来新启示。相关研究成果在线发表在2月13日的《自然医学》杂志上。

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“新研究发现将推动开发出新的抗癌治疗方法，帮助改善癌症患者的预后，减轻癌症所致的公共卫生机构的负担，”论文的资深作者、加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）医学与牙科学院的研究人员Roger Leng表示。

一直以来科学家们都认为在人体中主要是通过Mdm2 蛋白与p53 结合，从而抑制p53 的功能, 同时这也被视为是癌细胞生长的一个重要分子机制。然而尽管在50%的人类癌症中p53均处于失活状态，研究人员却发现一些癌细胞中的MDM2并非通过自身对p53发挥功能抑制作用。这一发现使得研究人员不禁质疑在癌细胞中是否还存在其他的分子参与辅助MDM2 对p53的抑制。

在这篇文章中，Leng实验室的研究人员揭示了脑癌细胞中导致p53失活促使肿瘤生长的关键性分子泛素化因子E4B （UBE4B）。在模型小鼠中，研究人员证实UBE4B可通过与MDM2结合，进而作用于p53促使其发生聚泛素化和降解，并抑制p53依赖的转录激活及凋亡。当UBE4B表达沉默时，异种移植肿瘤的生长可以p53依赖的方式受到抑制。在进一步的研究中，科研人员证实人类脑瘤中UBE4B的过表达是由于UBE4B基因扩增所致。

“我们的数据表明UBE4B可像MDM2一样对p53功能发挥抑制作用，”Leng说：“这意味着当MDM2治疗无效时，或许你可以转而考虑去靶向UBE4B。”

现在，科学家们获得了来自阿伯塔传统医学研究基金会和加拿大卫生研究院的研究资金资助以进一步探索UBE4B的功能机制。

“我们希望了解UBE4B是如何调控MDM2的，我们还想了解当发生DNA损伤时，UBE4B 和 p53会发生怎样的改变。找到这些答案或将最终帮助我们获得癌症治疗的有效药物治疗靶点，”Leng说。

原文摘要：
UBE4B promotes Hdm2-mediated degradation of the tumor suppressor p53. Nature Medicine, 2011; DOI: 10.1038/nm.2283

（生物通：何嫱）