张永清研究组智力发育迟滞机制研究取新成果

近日来中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员在《The Journal of Neuroscience》杂志上发表新论文，揭示了酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）突变导致智力发育迟滞的分子机制，从而为治疗或缓解病人的脑功能障碍提供了理论基础。

　　

生物通报道  近日来中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员在《The Journal of Neuroscience》杂志上发表了题为“Drosophila Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 4 Regulates Axonal Transport of Synaptic Vesicles and Is Required for Synaptic Development and Transmission”的论文，揭示了酯酰辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）突变导致智力发育迟滞的分子机制，从而为治疗或缓解病人的脑功能障碍提供了理论基础。

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领导这一研究的是中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究员，其早年毕业于华中农业大学，主要研究方向是利用传统的模式动物果蝇进行神经生物学的基础应用研究。由于果蝇的神经系统在分子和细胞水平上与哺乳动物的非常相似，这一研究将有助于我们对人类大脑结构和功能的认识。

ACSL4是脂代谢中一个重要的酶，它催化长链脂肪酸和辅酶A反应生成酯酰辅酶A。这个步骤使长链脂肪酸活化而进入脂类合成和能量代谢。因此，ACSL4对于许多代谢途径和信号途径都是必须的。这个基因的突变导致智力发育迟滞(mental retardation)，但其发病机制还远不清楚。

在这篇文章中，张永清课题组的研究人员在果蝇模型的神经肌肉系统中，结合免疫染色、活体成像术和电镜技术等，系统地分析了ACSL4基因的功能

研究表明dAcsl突变体的运动神经元轴突中存在大量突触囊泡蛋白的聚集，而线粒体和细胞粘连分子Fasciclin II在轴突中的分布却没有变化。免疫染色和电镜结果证实这些聚集物主要是晚期胞内体（late endosome）/溶酶体（lysosome）以及多囊泡结构（Multivesicular bodies）等。由于这些结构被认为是反向轴突运输的货物，提示dAcsl突变体中反向轴突运输可能受损。研究人员进一步用活体成像的方法直接观察到突变体中用GFP标记的囊泡的反向运输速度、流量以及运动的连续性受损，而正向运输的速度稍有加快。伴随反向运输缺陷，研究人员发现突变体轴突较长的运动神经元突触萎缩并在发育过程中回缩。而且这些突触的电活动传导也减弱。这些结果说明dAcsl参与调控轴突的囊泡运输和突触发育。尤为重要的是，果蝇dAcsl突变体在神经系统的表型都可通过表达人类ACSL4所挽救，说明人类ACSL4和果蝇dAcsl的功能在进化上高度保守。

新研究发现对ACSL4突变如何导致智力发育迟滞的分子机制提供了全新的见解，也为将来治疗或缓解病人的脑功能障碍提供了理论基础。该项目得到国家自然科学基金和科技部的资助。

（生物通：何嫱）

作者简介：
张永清
男，博士，研究员，博士生导师。 　　
1985年获武汉华中农业大学学士学位，1991年获北京农业大学（现中国农业大学）博士学位。1992－1993在中国科学院微生物研究所作博士后。1994年在荷兰Wageningen大学作访问学者。1995-1997年在英国剑桥大学作博士后。1998-2003年先后在美国尤他大学和Vanderbilt大学作博士后和访问学者。先后获得美国FRAXA Research Foundation（2001-2002）和 Vanderbilt大学Kennedy Center for Research on Human Development（2003）的研究奖。 　　

主要研究方向:
利用传统的模式动物果蝇进行神经生物学的基础应用研究。由于果蝇的神经系统在分子和细胞水平上与哺乳动物的非常相似，这一研究将有助于我们对人类大脑功能的认识。 　　

主要研究内容包括： 　　
1） 以果蝇为材料，用分子、细胞、遗传、发育和神经生物学为主要实验检测手段研究神经系统的结构和功能。 　　
2） 以果蝇为模式动物研究人类重要神经疾病包括智力低下的分子遗传机制，从而为这类疾病的预防和治疗提供理论依据，同时为神经系统的正常发育和功能提供新的见解。