上海优秀学术带头人获癌症转移重要进展

　　

生物通报道：来自复旦大学附属中山医院肝癌研究所的研究人员发表了题为“CD151 Amplifies Signaling by Integrin α6β1 to PI3K and Induces the Epithelial–Mesenchymal Transition in HCC Cells”的最新文章，获得了肝癌细胞、肿瘤微环境和肝癌转移与复发领域的重要进展，这一研究成果公布在美国胃肠病学会会刊《Gastroenterology》杂志上。

文章通讯作者是复旦大学附属中山医院肝外科主任、肝癌研究所常务副所长樊嘉教授，樊嘉教授1997年首批入选“上海市卫生系统百名跨世纪优秀学科带头人培养计划”，1999年以高级访问学者身份赴美国匹兹堡大学移植中心从事肝移植及肝脏外科临床研究，回国后入选“上海市医学领军人才培养计划”及“上海市百名领军人才培养计划”。

肝癌是影响人类健康最常见的恶性肿瘤之一，手术切除仍是目前首选的治疗方式，但术后的高复发和转移率明显影响患者的长期生存，因此，探索肝癌侵袭和转移分子机制对于改善肝癌患者的生存具有重要意义。

在这篇文章中，研究人员发现人体内一种微小蛋白质——四跨膜蛋白CD151是肝癌侵袭转移的关键因素，四跨膜蛋白CD151与整合素α6β1高表达的肝癌细胞亚群在与肿瘤微环境的相互作用过程中可获得高侵袭和转移的能力，这将为肝癌抗复发和转移治疗提供新的思路和靶点。

近来，肿瘤微环境即“土壤”在肿瘤的复发和转移中的作用受到肿瘤学家们高度关注。樊嘉教授领衔的课题组，多年前就开始“肿瘤细胞、肿瘤微环境与肝癌转移复发”的研究，发现四跨膜蛋白CD151是肝癌侵袭转移的关键因素。

CD151是四跨膜蛋白超家族重要成员之一，当前已证实其在肝癌侵袭与转移中扮演重要角色，CD151的过度表达可促进肝癌侵袭与转移。课题组多年潜心攻关，发现CD151和肝细胞生长因子受体（c-Met）过度表达的患者，其预后明显差于仅c-Met过度表达的患者，解释了c-Met不能作为评价肝癌预后的独立预测指标的原因，提出了CD151作为判断肝癌患者预后及抗复发、转移治疗靶点的优势。此成果于2009年刊发在《肝脏病》（Hepatology）上，并被《肝脏病》（Hepatology）、《生物化学》（Journal of Biological Chemistry）等多个国际著名杂志引用。课题组进一步研究发现，CD151过度表达可促进金属基质蛋白酶9（MMP9）的分泌和表达，参与肝癌新生血管形成、侵袭和转移；首次阐述了CD151过度表达在肝癌新生血管形成中的作用，揭示了血管形成和肝癌转移的新机制，此成果于2010年发表在《肝脏病》（Hepatology）上。

该系列研究在“国家科技重大专项”、国家“十一五”支撑计划及国家自然科学基金等资助下，充分利用中山医院肝癌研究所雄厚的基础研究平台、丰富而规范的临床资源，取得丰硕成果，研究观点连续刊登在消化系统最权威的学术期刊《胃肠病学》（影响因子12.9）和《肝脏病》（影响因子10.8）杂志上。不仅阐述了“种子”——肝癌细胞在肿瘤的发生和进展中的地位，还揭示了“种子”与“土壤”——肿瘤微环境如肝细胞生长因子、肿瘤血管及肿瘤基质间有着“千丝万缕”的联系，并在肝癌侵袭和转移中共同起着重要作用，这将推动肝癌转移防治策略的调整，并为肝癌的治疗提供潜在的靶标。

原文摘要：

CD151 Amplifies Signaling by Integrin α6β1 to PI3K and Induces the Epithelial–Mesenchymal Transition in HCC Cells

Methods
We analyzed the expression of the integrin subunit α6 by quantitative, real-time PCR and immunoblot analyses of 120 HCC tissue samples; its clinical significance was investigated using tissue microarray (TMAs) analysis of samples from 335 patients with HCC. Immunoprecipitation was used to assess the relationship between α6 and CD151. The molecular effects of high expression levels of α6 and CD151 in HCC cells were determined using RNA interference and pharmacological approaches.

Results
Overexpression of α6 correlated with poor prognosis of patients with HCC; α6 formed a complex with endogenous CD151 in HCC cells. In cells that expressed high levels of α6 and CD151, laminin-5 (Ln-5) promoted cell spreading by inducing the epithelial–mesenchymal transition (EMT); this effect was not observed in cells that expressed high levels of only α6 or CD151. Cells that expressed high levels of α6 and CD151 underwent the EMT in response to Ln-5, through hyperactivation of phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K), primarily induced via the PI3K–Akt–Snail–PTEN feedback pathway. The EMT was reversed by PI3K inhibitors and antibodies against CD151 or α6 in vitro, and was delayed by specific interference with CD151 and α6 in vivo.

Conclusion
High expression levels of CD151 and α6 promote invasiveness of HCC cells. Either of these proteins, or PI3K signaling, might be targets for therapeutics for subgroups of patients with HCC.

作者简介：

樊嘉

樊嘉1995年毕业于原上海医科大学研究生院，获博士学位。1997年首批入选“上海市卫生系统百名跨世纪优秀学科带头人培养计划”。1999年-2000年以高级访问学者身份赴美国匹兹堡大学移植中心从事肝移植及肝脏外科临床研究。2005年入选“上海市医学领军人才培养计划”及“上海市百名领军人才培养计划”。中华医学会肿瘤分会常委、中华外科学会肝脏学组委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、上海市抗癌协会副理事长、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市医学会器官移植分会委员、美国临床肿瘤学会（ASCO）会员、美国临床外科学会（SSO）会员及国际肝胆胰协会委员。担任《中华外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中华实验外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《肝胆胰外科杂志》、《腹部外科杂志》、《外科理论与实践杂志》、《肝胆外科杂志》、《消化外科杂志》、《中国临床医学杂志》等15本杂志副主编、编委。

樊嘉擅长肝脏肿瘤外科诊疗及肝脏移植，累计完成近4000例肝肿瘤手术，其中疑难、危重、复杂肝肿瘤手术2000余例次，对难切性肝癌包括巨大肝癌、肝门区肝癌、尾状叶肝癌、累及下腔静脉肝癌、合并门静脉主干癌栓、腔静脉癌栓肝癌及累及周围脏器肝癌的联合脏器切除等积累了丰富的经验。国内外率先开创针对影响肝癌患者生存重要因素—门静脉癌栓的综合治疗，制定了优化治疗方案，使1年生存率提高了25%，5年生存率提高了10％，经同行鉴定达国际领先水平。积极应用外科新技术并改进部分手术技术，已成功开展肝肿瘤微创手术治疗。手术技巧熟练，操作细致，出血少，手术切除率及疗效居国内领先。

截至2006年12月，主持并完成肝脏移植500余例，其中包括亚洲首例成人肝心联合移植、中国首例经典劈裂式肝移植术、上海市首例成人－成人右半肝活体肝移植、上海市第一、二例成人－儿童活体肝移植、国内年龄最小及国际年龄最大受体肝移植、肝肾联合脏器移植术等，技术难度及疗效均达国内领先水平。对肝癌肝移植进行了系统研究，确立了适合我国国情的肝癌肝移植适应证-“上海复旦标准”，并对降低肝癌肝移植术后肿瘤复发转移形成了一套行之有效的防治方案。

主持国家自然科学基金1项；负责上海市科委重大科技攻关课题5项、教育部高校博士点专项基金1项；参与负责或主要参与“863”、“973”、“九五、十五”攻关、上海市医学领先专业、中华医学基金、复旦大学“985”、“211工程”一期、二期等项目研究。

肝脏移植手术在国际及国内权威核心期刊上发表论文120余篇，其中SCI论文15篇。作为副主编撰写《外科手术并发症的预防和处理》，参与编写《原发性肝癌》第二版、《实用肝胆肿瘤外科学》、《肝癌转移复发的基础与临床》、《中国常见恶性肿瘤诊疗常规—肝癌》、《手术创新及意外处理》等专著10余部。多次应邀主持国际及国内学术会议并作大会专题报告。

作为第一完成人获上海市科技进步奖一等奖、中华医学科技奖二等奖、教育部提名国家科技进步奖二等奖、上海市医学科技奖二等奖、上海市优秀发明奖选拔赛一、二等奖、上海临床医疗成果奖三等奖；作为第二完成人获铁道部科技进步二等奖；作为第三完成人获上海市科技进步二等奖及上海市医学科技奖一等奖。曾荣获“卫生部有突出贡献中轻年专家”、上海市“技术创新能手”、全国优秀教师－宝钢优秀教育奖、明治乳业生命科学奖优秀奖、励树雄教育卫生奖等多项称号及奖励。