斯坦福:阻断剂提高干细胞移植效果

　　

    生物通报道  近日来自斯坦福大学医学院的研究人员在小鼠实验中证实三种免疫抑制药物短期治疗可提高人类胚胎干细胞在小鼠体内的生存和繁殖。这一研究发现具有重要的意义，它意味着接受干细胞移植治疗的患者再无需长期服用当前强效的免疫抑制药物。这一研究成果发表在最新一期的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

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    和接受器官移植一样，人体也能识别外源细胞，并对它们产生免疫排斥。在临床上，由于捐赠者与受者之间可能存在的遗传免疫差异，使得接受细胞治疗的患者极可能对移植的胚胎干细胞或组织产生免疫排斥。此外，患者在接受移植治疗时还不得不面对着胚胎干细胞有可能形成肿瘤的风险。

   当前大部分干细胞移植动物实验都依赖于长期使用免疫抑制剂防止免疫排斥。而在临床实验中，大部分患者也必须接受免疫抑制治疗，从而导致患者出现高血压、体重增加、器官损害和感染风险增加等问题。

    斯坦福大学医学院心血管医学和放射学系副教授Joseph Wu和学生Jeremy Pearl一直致力于寻找新方法来解决这一问题。近期他们将研究焦点转向了一类被称作“共刺激受体阻断剂”的药物。这种药物能够特异性的阻断T细胞与移植干细胞之间的相互作用。

    研究人员将基因工程修饰的小鼠胚胎干细胞（ES cells）注入到不同遗传背景的小鼠腿部肌肉上，利用一种体内生物发光成像技术对一段时间内细胞的命运进行了监测。研究人员证实在对照组小鼠中移植的细胞在21天的时间内完全受到了排斥。此外，他们对其中的一组小鼠分别在移植后0,2,4,6天给予了三种阻断剂，而另一组则给予了当前常规的免疫抑制剂。研究人员发现接受阻断剂治疗的小鼠体内的移植细胞能够免于免疫排斥，且显示了低于常规免疫抑制剂治疗的副作用。

    Pearl说“新技术的最大益处在于它仅需要短期的免疫抑制。而不使用常规的免疫抑制剂，则可避免长期免疫抑制带来的副作用。”

    Joseph Wu和Pearl还证实这一治疗可帮助小鼠接受人类ES细胞，小鼠和人类诱导多能干细胞细胞（iPS cells）以及几种诱导分化的前体细胞。“能够接受分化的前体细胞这一点非常重要，因为未分化的ES细胞或iPS细胞有可能会形成一种称为畸胎瘤的肿瘤，而限制了在人类临床上的应用，”论文的资深作者Joseph Wu说：“我们为这一研究发现具有的临床应用潜力感到高兴。就我看来，免疫学问题是当前急待解决的最重要的生物学问题之一。临床医生必须确保患者在接受治疗后不会形成肿瘤，也不会对这些细胞发生免疫排斥。”

    目前研究人员正在测试这种药物治疗策略是否适用于更大的动物例如猪，并致力于寻找更多不同组合和浓度的药物。

    此外，不久前Joseph Wu还在《临床调查学报》（Journal of Clinical Investigation）的2月刊上发表了一篇论文解析了胚胎干细胞与诱导多能干细胞（iPS cells）在临床应用上的利弊。

    对于干细胞在临床中的应用潜力，一些科学家认为iPS细胞能够像ES细胞一样分化为多种组织，并且避免了免疫系统排斥的问题。然而另一些科学家们却认为尽管在实验室条件下iPS细胞看起来与ES细胞非常相似，但实际上两者之间存在明显的差异。

   Joseph Wu在二月的论文中揭示了两种细胞类型之间的差异。“当我们比较两种细胞之间的基因表达模式时，我们发现它们确实是完全不同的，”Joseph Wu说。这篇论文是第一次在单细胞水平上对iPS细胞和 ES细胞之间的基因表达模式进行比较。

（生物通：何嫱）

作者简介：
Joseph Wu
斯坦福大学心血管医学系和放射学系副教授，癌症中心成员

实验室研究方向
致力于揭示成体干细胞、胚胎干细胞和诱导多能干细胞生物学机制。我们利用基因分析技术、组织工程学技术、生理学检测和分子成像技术更深入地了解体内外干细胞的生物学机制。对于成体干细胞，我们的研究兴趣是监测干细胞存活、增殖和分化。对于胚胎干细胞，我们现在主要研究它们的致瘤性、免疫原形和分化。对于诱导多能干细胞，我们正在努力开发出新型的诱导技术。此外，我们致力于开发适用于心血管基因治疗的新载体和治疗基因。

发表论文
Short-term immunosuppression promotes engraftment of embryonic and induced pluripotent stem cells. Pearl JI, Lee AS, Leveson-Gower DB, Sun N, Ghosh Z, Lan F, Ransohoff J, Negrin RS, Davis MM, Wu JC. Cell Stem Cell. 2011; 8 (3): 309-17

Single cell transcriptional profiling reveals heterogeneity of human induced pluripotent stem cells. Narsinh KH, Sun N, Sanchez-Freire V, Lee AS, Almeida P, Hu S, Jan T, Wilson KD, Leong D, Rosenberg J, Yao M, Robbins RC, Wu JC. J Clin Invest. 2011; 121 (3): 1217-21

A nonviral minicircle vector for deriving human iPS cells. Jia F, Wilson KD, Sun N, Gupta DM, Huang M, Li Z, Panetta NJ, Chen ZY, Robbins RC, Kay MA, Longaker MT, Wu JC. Nat Methods. 2010; 7 (3): 197-9

MicroRNA-210 as a novel therapy for treatment of ischemic heart disease. Hu S, Huang M, Li Z, Jia F, Ghosh Z, Lijkwan MA, Fasanaro P, Sun N, Wang X, Martelli F, Robbins RC, Wu JC. Circulation. 2010; 122 (11 Suppl): S124-31

Feeder-free derivation of induced pluripotent stem cells from adult human adipose stem cells. Sun N, Panetta NJ, Gupta DM, Wilson KD, Lee A, Jia F, Hu S, Cherry AM, Robbins RC, Longaker MT, Wu JC. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106 (37): 15720-5