朱小平研究组连发Nature子刊,PNAS文章

【字体: 时间:2011年03月03日 来源:生物通

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  来自马里兰大学兽医学院的朱小平副教授研究组近期接连在Nature Biotechnology,PNAS杂志上发表文章,解析与疾病相关的蛋白(可简化粘膜疫苗制备的融合蛋白,防御性传播疾病的胎盘蛋白)研究最新进展。

  

生物通报道:来自马里兰大学兽医学院的朱小平副教授研究组近期接连在Nature Biotechnology,PNAS杂志上发表文章,解析与疾病相关的蛋白(可简化粘膜疫苗制备的融合蛋白,防御性传播疾病的胎盘蛋白)研究最新进展。

在第一篇文章中,研究人员分析了子宫和阴道壁的上皮细胞,解析了抗体如何穿过这些细胞而到达生殖道的内腔,从中研究人员发现了一种称为新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptor, FcRn)的免疫蛋白有助于抗体穿过生殖道的上皮组织,这说明通过让雌性生殖道制造抗体的疫苗可能有助于防御性传播病原体。

人类女性生殖道——包括子宫颈、子宫、输卵管和阴道——具有一大批帮助抵御病原体的抗体,但是目前仍然不清楚这些抗体究竟如何运作。

在这篇文章中,研究人员分析了抗体如何穿过这些细胞而到达生殖道的内腔,经过生殖道上皮细胞的抗体运输不可能是通过扩散或泄漏。研究人员发现FcRn可以帮助抗体穿过生殖道的上皮组织。而且,即便提前给小鼠注射一种2型单纯疱疹病毒中和抗体,缺乏FcRn受体的小鼠大部分仍然无法在其阴道内注射致死剂量的2型单纯疱疹病毒(这是一种性传播病原体)后存活。相比之下,拥有完整的Fc受体同时获得了保护性抗体的小鼠大部分从这种挑战中存活了下来。这些发现提示,能够让雌性生殖道制造抗体的疫苗可能有助于防御性传播病原体。

另外一篇文章中,研究人员构建了一种新型的融合蛋白,解决了粘膜疫苗的关键传输问题,并提出了一种可以简化粘膜疫苗的制备,分配及传递过程的新策略。

大部分病原体都是通过呼吸道,胃肠道,或者泌尿生殖系统的粘膜表层进入人体的,因此可以说粘膜是大多病原体进入人体的主要门户,也是哺乳动物免疫系统的重要组成成分。而这种免疫系统应答又不同于肌肉注射和皮下疫苗接种方式,激活粘膜免疫应答这一针对病原病毒,细菌和真菌的第一防线,对于阻断病原体侵入人体具有重要意义,因此也受到了科学家们的广泛关注。

但是由于缺乏安全有效的传导运输方法,粘膜疫苗的研究未能得到进一步的发展。在这一方面,目前的一个方法就是利用化学制剂增加粘膜上皮细胞的渗透性。

而在这篇最新的文章中,研究人员利用了IgG传递的天然途径,突破了上皮细胞屏障,在这种方法中一个关键的成员就是新生儿Fc受体(Neonatal Fc receptor, FcRn),这种受体是负责上皮细胞主动转运免疫球蛋白IgG的受体。IgG是初乳中含量最丰富的免疫球蛋白成分,哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG,而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏障,这一过程就是FcRn的胞转作用。

FcRn虽然被称为新生儿Fc受体,但是实际上在人体中一生都存在,研究人员发现将一种单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)抗原的外结构域与IgG的Fc片段融合,能形成一种内置传递系统,可以帮助抗原穿过呼吸道上皮细胞(具体见下图)。小鼠实验证明,利用这种融合蛋白,并配合CpG佐剂,能促进细胞和体液的应答,增强对抗HSV,而且这一免疫作用即使是在6个月以后还是有效。进一步实验发现,小鼠如果缺失了FcRn,抗原,或者融合了Fc片段的抗原,其粘膜免疫系统将不能保护机体免受病原体的侵害。这一新的策略如果可以被广泛应用,那么将能简化粘膜疫苗的制备,分配及传递过程。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Transfer of IgG in the female genital tract by MHC class I-related neonatal Fc receptor (FcRn) confers protective immunity to vaginal infection

IgG is a major Ig subclass in mucosal secretions of the human female genital tract, where it predominates over the IgA isotype. Despite the abundance of IgG, surprisingly little is known about where and how IgG enters the lumen of the genital tract and the exact role local IgG plays in preventing sexually transmitted diseases. We demonstrate here that the neonatal Fc receptor, FcRn, is expressed in female genital tract epithelial cells of humans and mice and binds IgG in a pH-dependent manner. In vitro we show that FcRn mediates bidirectional IgG transport across polarized human endometrial HEC-1-A monolayers and primary human genital epithelial cells. Furthermore, endosomal acidification appears to be a prerequisite for FcRn-mediated IgG transcytosis; IgG transcytosis was demonstrated in vivo by translocation of systemically administered IgG into the genital lumen in WT but not FcRn-KO mice. The biological relevance of FcRn-transported IgG was demonstrated by passive immunization using herpes simplex virus-2 (HSV-2)–specific polyclonal serum, which conferred significantly higher protection against intravaginal challenge infection by the HSV-2 186 strain in WT mice than in FcRn-KO mice. These studies demonstrate that FcRn-mediated transport is a mechanism by which IgG can act locally in the female genital tract in immune surveillance and in host defense against sexually transmitted diseases.

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