宋尔卫、姚雪彪教授Cell子刊解析乳腺癌转移机制

　　

   生物通报道  来自中山大学、广州医学院、中国科学技术大学及美国哈佛医学院等处的研究人员在新研究中证实肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs）分泌的趋化因子CCL18在乳腺癌细胞的侵袭与转移中起着重要的促进作用，CCL18高水平表达与乳腺癌患者的不良预后密切相关。这一研究成果于4月12日在线发布在著名生物学杂志《细胞》（Cell）旗下的子刊《癌细胞》（Cancer cell）上。

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    中山大学的宋尔卫教授以及中国科学技术大学的姚雪彪教授为该论文的共同通讯作者。宋尔卫教授早年毕业于中山大学医学院，现任中山大学附属第二医院普外科副主任、乳腺研究中心研究员，主要从事RNA干扰在疾病治疗的应用价值研究与巨噬细胞激活状态与疾病关系研究。曾在RNA干扰研究中取得重大研究成果，两度登上英国《自然》（Nature）杂志，并被《科学》（Science）杂志评为2003年度全球10大科技进展之四。姚雪彪教授是我国教育部首批“****特聘教授”，现任中国科学技术大学教授、安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室主任。主要从事细胞周期分子调控网络机制及蛋白质分子时空动力学调控机制方面的研究，在《Nat Cell Bio》、《EMBO Report》、《Mol.Biol Cell》等国际学术期刊发表学术论文80余篇，被引用1500次以上。

    由多种良性基质细胞组成的肿瘤微环境在肿瘤的进展与转移中发挥着关键性的作用。TAMs是其中最重要的一类迁移相关细胞。来自临床与流行病学研究的大量数据表明TAM的密度与包括乳腺癌在内的几种癌症不良预后密切相关。尽管在过去的研究中科学家们证实EGF、VEGF和MMP7/9等因子在TAM推动的肿瘤发展中起重要作用，然而这些因子主要是由癌细胞自身分泌产生。目前对于TAMs分泌的细胞因子表达谱以及在肿瘤进展中的关键作用还不是很清楚。

    在这篇文章中，研究人员首先从六名乳腺浸润性导管癌患者处获得了肿瘤相关性巨噬细胞和外周血单核细胞（PBM）样品。利用qRT-PCR方法对M2巨噬细胞相关的细胞因子进行了筛查，发现在TAMs中趋化因子CCL18呈高水平表达。进而研究人员在另一组33名侵袭性乳腺癌患者的样品中利用qRT-PCR、Western blotting、免疫组化的方法检测获得了一致的结果。研究人员还证实血液与乳腺癌间质中CCL18的高水平表达与乳腺癌细胞转移及患者的不良预后密切相关。乳腺TAM通过分泌CCL18启动整合素聚集，增强癌细胞与细胞外基质粘附从而推动癌细胞侵袭。在进一步的试验中，研究人员证实PITPNM3作为功能性受体在CCL18促进癌细胞转移中发挥关键性的作用，抑制PITPNM3可终止CCL18介导的肿瘤侵袭和转移。

    新研究结果表明CCL18是推动乳腺癌转移的重要作用因子，CCL18-PITPNM3相互作用在启动细胞内钙信号，促使乳腺癌细胞侵袭中发挥关键性的作用。

（生物通：何嫱）

原文摘要：
CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3

Tumor-associated macrophages (TAMs) can influence cancer progression and metastasis, but the mechanism remains unclear. Here, we show that breast TAMs abundantly produce CCL18, and its expression in blood or cancer stroma is associated with metastasis and reduced patient survival. CCL18 released by breast TAMs promotes the invasiveness of cancer cells by triggering integrin clustering and enhancing their adherence to extracellular matrix. Furthermore, we identify PITPNM3 as a functional receptor for CCL18 that mediates CCL18 effect and activates intracellular calcium signaling. CCL18 promotes the invasion and metastasis of breast cancer xenografts, whereas suppressing PITPNM3 abrogates these effects. These findings indicate that CCL18 derived from TAMs plays a critical role in promoting breast cancer metastasis via its receptor, PITPNM3.

作者简介：
宋尔卫
男，主任医师，教授，研究员，普外专科副主任，博士生导师，于2000年获得外科医学博士学位，曾先后被我院派往德国艾森大学医学院和美国哈佛医学院进行博士后研究工作。在《自然.医学》等国际权威杂志发表论文25篇，研究成果被选为“2003年全球十大科技突破”之一，为“国家杰出青年基金”获得者，教育部新世纪人才。
　　
主要从事乳腺癌早期诊断，包括BRCA1和BRCA2基因突变对家族性乳腺癌和血清蛋白指纹图对乳腺癌的早期诊断，以及乳腺癌的微创治疗和生物治疗，包括RNA干扰疗法等的研究。中国教育部“****特聘教授”；美国基因治疗预测专家委员会成员；美国高科技协会常务委员；美国NHLBI RNAi工作组成员，《Journal of RNAi and gene silencing》杂志编委；广州抗癌协会乳腺癌专业委员会委员；广东省青年科学家协会常务委员；广东省青年科学家协会生物与医学专业委员会副主任委员。

留学归国人员，2000年获医学外科学博士学位；1999-2001年，德国艾森大学医学院移植实验室博士后研究；2002-2004年，美国哈佛大学医学院CBR生物医学研究所 （原哈佛医学院血液研究中心）博士后研究员，讲师，从事RNA干扰在肿瘤和感染疾病模型的应用开发研究。现任中山大学附属二院医研中心主任、普外科副主任（分管科研）。2000中国广东省卫生系统青年岗位能手，广东省卫生厅2003中国广东省科技进步三等奖第三名，广东省科委2006统战部为全面建设小康社会贡献奖，国家统战部2007教育部****，特聘教授，国家教育部。

姚雪彪
教授，博士生导师，教育部首批****，特聘教授。 

1995年毕业于美国加利福尼亚大学伯克莱分校并获细胞分子生物学博士学位，其后在美国加州大学圣迭亚哥分校从事细胞分裂调控博士后研究。1995年获Bank of America-Gianni Scholar Award, 1996年获American Cancer Society Scholar Award, 1997年被聘为美国威斯康星州大学医学院助理教授，1998年获Howard Hughes Medical Institute-UW Career Development Award, 2000年获American Digestive Health Foundation Research Scholar Award, 2003年获Georgia Cancer Coalition Eminent Scholar Award。

曾任美国摩尔豪斯医学院生理系兼职副教授、教授, 分子影像中心主任。现任中国科学技术大学教授、安徽细胞动力学与化学生物学省级实验室主任。“国家自然科学杰出青年基金”获得者。作为项目首席科学家主持了973项目“调控细胞增殖重要蛋白质作用网络的研究”（2002-2008）。目前担任国际期刊《J. Biol. Chem.》、《Cell Research》编委，《J. Mol. Cell Biol.》副主编。 姚雪彪教授主要从事细胞周期分子调控网络机制及蛋白质分子时空动力学调控机制方面的研究，在《Nat. Cell Bio.》、《Mol. Cell Proteomics》、《EMBO Reports》、《Mol. Biol. Cell》、《J. Cell Biol.》、《J. Cell Sci.》、《Oncogene》和《J. Biol. Chem.》等国际学术期刊发表学术论文80余篇，被引用1500次以上。培养博士毕业生28名，其中包括“中科院优秀博士论文”和教育部“百篇优秀博士论文”提名奖获得者多名。曾担任2002年美国细胞生物学年会“Proteomics in Cell Biology”、2004年美国细胞生物学年会“Single Molecule and Nano-scale Biology”主题研讨会主席、2008年9月主持召开“第一届细胞动力学及化学生物学国际研讨会”。 　　

主要学术成就： 　　
1.首次用生物化学手段揭示了Ezrin是Calpain I的特异底物并阐明Calpain I在胃壁细胞生物学中的功能调节。 　　
2.首次发现Ezrin选择性地与β-actin结合，解决了Ezrin与Actin相互作用的分子机制并阐明了Actin异型具不同生化特性；揭示了Ezrin是PKA的特异底物并阐明PKA调控Ezrin的分子机制。 　　
3. 首次用实验证明Syntaxin 3对极化上皮细胞胞吐的分子调控机理及所涉及的生化通路，阐明了Syntaxin 3与Munc18-2相互作用的分子机制为探索氢钾泵移位的分子机理打下基础。 　　
4. 首次证明动点马达蛋白CENP-E是冠状纤维的重要组分,揭示了CENP-E是连接纺锤体和染色体不可缺少的组分并参与染色体在赤道的聚集和纺锤体检验点的调控。 　　

主要研究工作及兴趣： 　　
1.细胞分裂调控网络 　　
2.细胞极化的分子基础