Nature综述聚焦Ras、自噬与肿瘤

　　

生物通报道  RAS基因是第一个被鉴定的人类癌基因，其家族的三个密切相关成员NRAS、KRAS和HRAS在大量人类肿瘤细胞中被检出表达失控。然而过去的研究表明RAS活性增高并不能确保诱导肿瘤生成，细胞常可通过死亡或衰老等信号途径限制原癌基因RAS的致癌效应。近期发表的三篇相关研究论文表明RAS致癌基因通过诱导自噬在肿瘤中发挥了限制和促进细胞生存的双向作用。

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相关文章检索：
Elgendy, M., Sheridan, C., Brumatti, G. and Martin, S. J. Oncogenic Rax-induced expression of Noxa and Beclin 1 promotes autophagic cell death and limits clonogenic survival. Mol. Cell 23 Feb 2011 (doi: 10.1016/j.molcel.2011.02.009)

Guo, J. Y. et al. Activated Ras requires autophagy to maintain oxidative metabolism and tumorigenesis. Genes Dev. 11 Feb 2011 (doi: 10.1101/gad.2016311)

Yang, S. et al. Pancreatic cancers require autophagy for tumour growth. Genes Dev. 15 Mar 2011 (doi: 10.1101/gad.2016111)

在第一篇文章中，Seamus Martin及同事在体外实验中发现表达诱导HRASV12基因的卵巢表层上皮细胞(HOSEpiC)发生了细胞周期阻滞，克隆形成减少，于是他们针对这一现象展开了研究。研究人员发现大多数细胞在诱导表达HRASV12一周后发生了自噬性细胞死亡。进一步的研究表明RAS诱导的自噬与BH3-only 蛋白Noxa以及自噬调控因子Beclin-1表达上调相关。敲除Beclin-1及其他自噬相关基因即可抑制HRASV12诱导的细胞死亡。研究结果表明在缺乏其他突变的情况下，HRAS致癌性激活可诱导卵巢癌细胞发生自噬性死亡。

在第二篇文章中Eileen White与同事研究了自噬在表达HRASV12或KRAS V12的侵袭性肿瘤模型中的作用。他们发现在永生性新生小鼠肾(iBMK)细胞中表达HRASV12或KRAS V12致癌基因均可上调细胞自噬。在裸鼠中研究人员发现抑制自噬相关基因Atg5和 Atg7表达可显著降低这些细胞的致瘤性。在接下来的试验中，研究人员证实RAS家族成员突变的人类癌细胞系自噬水平明显增高。当研究人员利用RNA干扰抑制自噬时，发现某些细胞系发生了细胞死亡。进一步的研究表明在饥饿条件下或肿瘤生长过程中细胞自噬受到抑制可引起三羧酸循环代谢物及能量耗竭，线粒体呼吸作用受损、损伤线粒体积聚，从而最终导致细胞活力下降。这一研究结果表明自噬在维持肿瘤生长及能量消耗之间发挥了重要的平衡作用。

在第三篇文章中，Alec Kimmelman及同事研究了自噬在KRAS突变胰腺导管腺癌(PDAC)中的作用。研究人员在证实所检测的PDAC细胞系均存在高水平的自噬之后，进一步对25份胰腺上皮内瘤(PanIN；癌前期病变)活检样品和80份胰腺导管腺癌活检样品进行了检测。检测结果表明与正常胰腺上皮组织和低分级PanIN1和 PanIN2相比较，PanIN3和PDAC样品以及淋巴结转移灶中的细胞自噬水平显著增高。当研究人员利用氯奎（一种抗疟疾药）或RNA干扰的方法抑制自噬时发现PDAC细胞系增殖显著降低。在PDAC移植小鼠中，研究人员证实氯奎可显著提高小鼠的生存率。进一步的研究表明自噬抑制可导致线粒体呼吸作用受损，这表明自噬是维持肿瘤ATP生成的必需条件。

上述三篇论文均证实了RAS致癌性激活可促进肿瘤发生自噬。在无其他致癌基因突变的条件下RAS激活诱导自噬有可能导致细胞死亡。然而在某些肿瘤细胞中，RAS驱动的自噬也是维持能量平衡所必需的，这一结果表明抑制肿瘤自噬可成为一个有潜力的治疗靶标。

（生物通：何嫱）