十大顶级科学家张毅2011最新Nature文章

近期出版的Nature公布了张毅教授研究组的最新成果：Tet1除了能帮助干细胞保持其多能性以外，还具有其它重要功能。这是其研究组在去年研究成果基础上获得的又一重要收获。

　　

生物通报道：在2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)选出了高影响力论文的数量最多的研究人员，其中分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一就是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授，其实验室2001年到2006年间发表3篇Cell，4篇Science，3篇Nature和1篇Nature 子刊。2007年还有2篇Cell，1篇Nature和Nature子刊3篇。

近期出版的Nature又公布了张毅教授研究组的最新成果：Tet1除了能帮助干细胞保持其多能性以外，还具有其它重要功能。这是其研究组在去年研究成果基础上获得的又一重要收获。

Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，之前的研究发现Tet1蛋白可以帮助干细胞自我更新并保持多潜能状态——能分化成机体所有类型的细胞。而最新的这篇文章则发现了这种蛋白的双功能。

在这篇文章中，研究人员发现Tet1蛋白不仅能调控CpG富集启动子处的DNA甲基化水平，而且能促进干细胞中与多能性相关的因子的转录，以及参与Polycomb靶向的发育调控因子的抑制。

研究人员分析了Tet1在整个小鼠胚胎干细胞基因组中的存留时间，发现这种蛋白能采用双管齐下的办法维持小鼠胚胎干细胞的状态。一方面，Tet1蛋白能抑制在分化中起重要作用的基因活性，另一方面Tet1也可激活多能性相关的基因。

其中涉及到的一个因子就是5-hydroxymethylcytosine（5羟甲基胞嘧啶），这是新发现的一种的修饰碱基，这种碱基是胞嘧啶的修改版，对此科学家们了解的不多。

Tet1诱导了5羟甲基胞嘧啶的产生，在这篇文章中，研究人员发现实际上5羟甲基胞嘧啶在胚胎干细胞中具有复杂的调节转录作用，Tet1和5羟甲基胞嘧啶之间的关系也取决于环境。

由于Tet蛋白与癌症也相关——最初Tet是在白血病中作为融合蛋白标记物被发现，这种蛋白常见于癌症细胞中。在癌症细胞中，它们可能发挥癌蛋白质的功能，因此这项成果也有助于癌症相关研究。

张毅教授研究组2010的研究发现了Tet蛋白在干细胞自我更新功能中的重要作用，这种蛋白能影响干细胞的命运，这说明未来科学家们可以利用这一机制调控干细胞的分化。

他们还发现，Tet1蛋白可以通过激活Nanog，使一个具有特定功能的细胞重编程为未分化的、胚胎干细胞状态的细胞。很多基因在保持胚胎干细胞状态中都发挥了重要作用，在发现这个网络中所有的重要环节之前，还不能了解它的全部。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Dual functions of Tet1 in transcriptional regulation in mouse embryonic stem cells

Epigenetic modification of the mammalian genome by DNA methylation (5-methylcytosine) has a profound impact on chromatin structure, gene expression and maintenance of cellular identity1. The recent demonstration that members of the Ten-eleven translocation (Tet) family of proteins can convert 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine raised the possibility that Tet proteins are capable of establishing a distinct epigenetic state2, 3. We have recently demonstrated that Tet1 is specifically expressed in murine embryonic stem (ES) cells and is required for ES cell maintenance2. Using chromatin immunoprecipitation coupled with high-throughput DNA sequencing, here we show in mouse ES cells that Tet1 is preferentially bound to CpG-rich sequences at promoters of both transcriptionally active and Polycomb-repressed genes. Despite an increase in levels of DNA methylation at many Tet1-binding sites, Tet1 depletion does not lead to downregulation of all the Tet1 targets. Interestingly, although Tet1-mediated promoter hypomethylation is required for maintaining the expression of a group of transcriptionally active genes, it is also involved in repression of Polycomb-targeted developmental regulators. Tet1 contributes to silencing of this group of genes by facilitating recruitment of PRC2 to CpG-rich gene promoters. Thus, our study not only establishes a role for Tet1 in modulating DNA methylation levels at CpG-rich promoters, but also reveals a dual function of Tet1 in promoting transcription of pluripotency factors as well as participating in the repression of Polycomb-targeted developmental regulators.