Nat Genetics重点文章：关键基因突变

　　

生物通报道：阿兹海默症（Alzheimer's disease，简称AD）在全世界有2400万病患，是一种持续性神经功能障碍，这一疾病在国内又称老人痴呆症——一些人认为这种称法带有侮辱性色彩，不宜使用。

5月出版的《Nature Genetics》杂志刊登了AD疾病的重要研究成果：有关阿兹海默症的基因突变，来自英国，德国，美国等多个国家的研究人员组成的研究组剖析了几个与阿兹海默症相关的新基因，为深入了解和研究这一疾病提供了重要资料。这些成果以两篇文章的形式公布在《Nature Genetics》杂志上。

阿兹海默症是一种渐进性，神经退行性疾病，目前没有有效地治疗及预防的药物或治疗措施。现有的药物只能减缓疾病的症状，而无法根治阿尔茨海默病。因此，几年内阿尔茨海默病患者都会有不同的程度的行为能力丧失甚至死亡。

近期来自美国迈阿密大学等处的研究人员发现了与阿兹海默症相关的4个新基因：MS4A、CD2AP、CD33和EPHA1。这项研究是由来自44所美国大学和研究机构的科研人员共同完成的，是迄今涉及科研人员最多的一次关于阿尔茨海默氏症的研究之一。

在研究中，来自不同大学和研究机构的科研人员将他们各自的研究数据进行了综合对比和分析，所涉及的被调查对象共达5.4万人。研究人员指出，基因研究所取得的成果对今后防治阿兹海默症意义重大，研究人员可据此了解这一疾病的起因，并对潜在病人进行甄别，以便在症状尚未出现时就及时采取防治措施。

另外英国，德国等处的研究人员也发表了相似的研究成果，他们发现另外几个与阿兹海默症有关的基因：ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33和CD2AP。令大家感兴趣的是，这些基因都与胆固醇代谢和炎症有关。

在之前的研究中，研究人员发现淀粉样蛋白β这种蛋白与阿兹海默症之间的重要关联——前者是阿尔茨海默病的直接病因，这种蛋白阻碍了脑细胞中分子的流动，另外一种小蛋白也以这种方式结晶并形成交联，这两种症状在阿兹海默病患者中都会出现，类似的特征也出现在其他神经系统症状中，比如帕金森氏症和克雅氏症。

后来研究人员又发现19号染色体上的载脂蛋白E基因对是否会患有阿兹海默病有着强烈的影响，具有这种基因突变的患者能使75岁前患有阿尔茨海默病的概率提高20倍。

这些接连的研究都说明炎症在阿兹海默病的病程中扮演了重要的角色，我们可以想象，压力和炎症产生皮质醇和胆固醇的衍生物，引发了A-β蛋白质的错误折叠。这使得细胞的质量控制机制超负荷运转，使得血液里的不溶性蛋白质不断增加。这些不溶性蛋白质聚集在一起，形成了血液里的小板和缠结。这些物质阻碍了细胞周围重要物质的运输，导致了细胞的死亡。

这条重要的线索也许就是我们破解阿兹海默症的关键所在，也许未来我们能利用这一机制，通过预防发炎，或者增强蛋白质重新折叠，或者改善蛋白质的溶解性，以及促进血液里小板的清除，来完全治愈这一疾病。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer's disease

We sought to identify new susceptibility loci for Alzheimer's disease through a staged association study (GERAD+) and by testing suggestive loci reported by the Alzheimer's Disease Genetic Consortium (ADGC) in a companion paper. We undertook a combined analysis of four genome-wide association datasets (stage 1) and identified ten newly associated variants with P ≤ 1 × 10−5. We tested these variants for association in an independent sample (stage 2). Three SNPs at two loci replicated and showed evidence for association in a further sample (stage 3). Meta-analyses of all data provided compelling evidence that ABCA7 (rs3764650, meta P = 4.5 × 10−17; including ADGC data, meta P = 5.0 × 10−21) and the MS4A gene cluster (rs610932, meta P = 1.8 × 10−14; including ADGC data, meta P = 1.2 × 10−16) are new Alzheimer's disease susceptibility loci. We also found independent evidence for association for three loci reported by the ADGC, which, when combined, showed genome-wide significance: CD2AP (GERAD+, P = 8.0 × 10−4; including ADGC data, meta P = 8.6 × 10−9), CD33 (GERAD+, P = 2.2 × 10−4; including ADGC data, meta P = 1.6 × 10−9) and EPHA1 (GERAD+, P = 3.4 × 10−4; including ADGC data, meta P = 6.0 × 10−10).We sought to identify new susceptibility loci for Alzheimer's disease through a staged association study (GERAD+) and by testing suggestive loci reported by the Alzheimer's Disease Genetic Consortium (ADGC) in a companion paper. We undertook a combined analysis of four genome-wide association datasets (stage 1) and identified ten newly associated variants with P ≤ 1 × 10−5. We tested these variants for association in an independent sample (stage 2). Three SNPs at two loci replicated and showed evidence for association in a further sample (stage 3). Meta-analyses of all data provided compelling evidence that ABCA7 (rs3764650, meta P = 4.5 × 10−17; including ADGC data, meta P = 5.0 × 10−21) and the MS4A gene cluster (rs610932, meta P = 1.8 × 10−14; including ADGC data, meta P = 1.2 × 10−16) are new Alzheimer's disease susceptibility loci. We also found independent evidence for association for three loci reported by the ADGC, which, when combined, showed genome-wide significance: CD2AP (GERAD+, P = 8.0 × 10−4; including ADGC data, meta P = 8.6 × 10−9), CD33 (GERAD+, P = 2.2 × 10−4; including ADGC data, meta P = 1.6 × 10−9) and EPHA1 (GERAD+, P = 3.4 × 10−4; including ADGC data, meta P = 6.0 × 10−10).

Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer's disease

The Alzheimer Disease Genetics Consortium (ADGC) performed a genome-wide association study of late-onset Alzheimer disease using a three-stage design consisting of a discovery stage (stage 1) and two replication stages (stages 2 and 3). Both joint analysis and meta-analysis approaches were used. We obtained genome-wide significant results at MS4A4A (rs4938933; stages 1 and 2, meta-analysis P (PM) = 1.7 × 10−9, joint analysis P (PJ) = 1.7 × 10−9; stages 1, 2 and 3, PM = 8.2 × 10−12), CD2AP (rs9349407; stages 1, 2 and 3, PM = 8.6 × 10−9), EPHA1 (rs11767557; stages 1, 2 and 3, PM = 6.0 × 10−10) and CD33 (rs3865444; stages 1, 2 and 3, PM = 1.6 × 10−9). We also replicated previous associations at CR1 (rs6701713; PM = 4.6 × 10−10, PJ = 5.2 × 10−11), CLU (rs1532278; PM = 8.3 × 10−8, PJ = 1.9 × 10−8), BIN1 (rs7561528; PM = 4.0 × 10−14, PJ = 5.2 × 10−14) and PICALM (rs561655; PM = 7.0 × 10−11, PJ = 1.0 × 10−10), but not at EXOC3L2, to late-onset Alzheimer's disease susceptibility1, 2, 3.

附：

首个国际阿尔茨海默基因组合作项目成立（2011-2-14）
 

多国科学家近日一同宣布了首个国际合作研究阿尔茨海默氏症基因组学的项目（IGAP）的组建该项目旨在建立和探索一个阿尔兹海默病的疾病基因谱，从 而有助于阿尔茨海默氏病的预防与治疗。这个国际项目吸引了来自美国、欧洲各国的科学家，他们将被分配到四个研究组来共同完成阿尔兹海默病疾病谱的工程。

这四个组分别是：

· 阿尔茨海默病遗传学联合会（ADGC），美国宾夕法尼亚大学医学院的（Gerard）博士负责。
· 欧洲阿尔茨海默氏病协会（EADI），地处法国，由里尔大学巴斯德研究所Philippe Amouyel博士负责。
· 阿尔茨海默氏病遗传和环境风险研究组（GERAD），由英国卡迪夫大学的Julie Williams博士负责。
· 基因组流行病学神经科亚组（CHARGE），由波士顿大学医学院的Sudha博士负责。

Schellenberg博士说：“基因组的鉴定，有助于了解阿尔兹海默病的风险和影响疾病进程的因素，这将帮助我们了解疾病的根本原因，发现疾病治疗新靶点、开发新药物，为阿尔兹海默病的高危人群提供预防措施。”

尽管每个分项目组目前处于独立研究阶段，每个项目都有数以千计的患者参与项目，但科学家为了加快基因组项目的进程，使之更有效率，他们为IGAP项目船里了共享的资源数据平台，这个数据平台有超过4万实验对象的数据。

阿尔茨海默氏症是一种渐进性，神经退行性疾病，目前没有有效地治疗及预防的药物或治疗措施。现有的药物只能减缓疾病的症状，而无法根治阿尔茨海默病。因此，几年内阿尔茨海默病患者都会有不同的程度的行为能力丧失甚至死亡。

在2010世界阿尔茨海默病报告中提到，目前估计全球约有3560万的人患有阿尔兹海默病，2030年会增加至6570万，2050年会有1.154亿患者。根据该报告，2010年全球治疗阿尔兹海默病总成本为6040亿美元。

科学家们表示，快速增长的患病率和治病成本将督促这个国际基因组项目更快更好的完成科研使命。

来源：Almanac （February 8, 2011, Volume 57, No. 21） 编译：莫亚男