Nature新闻：iPS研究陷入瓶颈阶段（一）

　　

生物通报道  自2006年日本京都大学的山中伸弥第一次成功地将小鼠皮肤细胞转化生成诱导多能干(iPS)细胞至今，对于从事iPS研究的科研工作者而言五年时光恍若眨眼一晃而过，在这一过程中科学家们一直致力于将成体细胞编程的理念付诸到推动再生医学领域的改革中。

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由于与人类胚胎干细胞相似，人们理所当然地将iPS细胞视为可用于疾病治疗，疾病模型及药物筛选的最有潜力的资源。此外，iPS细胞还具有一些显而易见的独特优势：可从成体细胞中取材，避免了获取人类胚胎的伦理学争议；由患者自身细胞衍生的iPS细胞可用于构建与患者具有相同遗传构成的疾病模型，甚至开发出针对性的治疗策略。科学家们曾预言iPS细胞将改变生物和医学的面貌。在过去的一年里，在公开发表的论文中我们可以获知研究人员利用iPS细胞构建了大量疾病包括心脏病、精神分裂症等的细胞模型。基于iPS细胞的治疗也逐步向临床推进：在美国加州，一个研究团体期望能在未来的三年内获得批准利用iPS细胞生成的皮肤组织治疗患有大疱性表皮松懈症的患者。

然而近几个月来一些研究报道使得人们关注到iPS研究领域潜在的一些障碍：重编程效率低下，诱导突变，重编程细胞无法分化形成某些细胞类型，构建的并非总是理想的疾病模型等。在上周Nature杂志的一篇文章中证实将iPS细胞分化生成的多种组织移植至小鼠体内会产生快速的免疫排斥反应，即便iPSCs的起源细胞来自于移植小鼠本身。从而引起人们的质疑，是否有可能真正实现将iPS衍生的组织移植回供者体内。尽管目前还无人能否认iPS细胞仍具有巨大的潜力，但对于这一研究领域最初的乐观论无疑已有所降温。“现在离精确地利用这些细胞的潜能还有一段很长的路要走，所有的一切还处于起步阶段，”加州大学旧金山分校神经科学家Arnold Kriegstein说。

1.寻找新方法

从一开始，生物学家们就试图寻找比山中伸弥更安全有效生成iPS细胞的方法。山中伸弥利用了一种逆转录病毒将四种遗传重编程因子导入到细胞中。由于逆转录病毒可整合至宿主细胞的DNA中，因此有可能破坏细胞基因表达，导致癌症发生。此外其中的一个重编程因子Myc作为原癌基因本身就有致癌风险。

在旁观者看来，似乎每个月都有一些新的改良的重编程技术被公布。然而目前山中伸弥的逆转录病毒法仍被证实是最高效、应用最广泛的的方法。研究表明利用逆转录病毒技术将人类皮肤细胞转换为iPS细胞的效率约为0.01%，不整合至基因组的概率却仅为0.0001–0.0018%。而将重编程因子直接导致到人类细胞中的重编程效率仅为0.001%。低效率提高了细胞库获得iPS细胞的成本和困难，不利于开展一些稀有细胞资源的研究。此外，研究人员也试图在获得重编程后利用沉默或敲除的方法来除去Myc。然而这些操作均导致重编程效率更为低下，且沉默的Myc还有可能被重新激活。

解决这些问题已成为了这一研究领域的首要任务。研究人员还在不断改良他们的重编程方法，寻找新的作用因子，转导途径以提高重编程的效率，并降低致癌的风险。今年4月由宾夕凡尼亚大学的Edward Morrisey领导的一个研究小组报道说他们利用逆转录病毒介导microRNAs将重编程效率提高了两个数量级。“获得高效的重编程方法，并比较和分析它们在细胞稳定上和致瘤性上的差异对于我们具有重要的意义，”斯克里普斯研究所的发育神经生物学家Jeanne Loring说：“目前还没有人这样做，在我们攻克这一难题之前还有一段漫长的路途。”

（未完待续……）

（生物通：何嫱）