哈佛华裔学者最新文章破解癌症分子机制

　　

来自EurekAlert!的消息，哈佛医学院儿童医院，麻省理工学院等处的研究人员揭示了基因调控网络(gene regulatory network, GRN)的一个新机制，并首次分析了基因表达谱能稳定表达的来源，这有助于研究人员了解更多表达谱，以及相关网络的相互作用。这一研究成果公布在《Experimental Biology and Medicine》杂志上。

文章的通讯作者是哈佛医学院华裔学者黄岁（Sui Huang，音译），其他研究人员包括Yuchun Guo，Ying Feng，以及Niraj S Trivedi。

据报道，过去数十年来，研究人员一直在找寻能了解造成各种疾病，尤其是癌症的分子机制，他们使用DNA微阵列一次查看病人组织切片数千个基因的表达，基因体每一个基因以不同的转录量共同组成基因表达的轮廓。因为数万个基因中每一个基因都可以启动或关掉，一个基因表达谱包含复杂的信息，类似条码系统含有数万个字元分别代表每个物品，当微阵列数据初次被基因找寻者用来鉴定新颖基因，比如只在某些癌症组织表达时，研究人员己学到使用复杂的电脑计算工具将这些条码分类成不同的次族群，每个次族群有特殊的记号。在癌症研究这些基因表达型式的统计分析可以鉴定新的癌症次族群，更准确的将病人分类。但此种计算类型的分辨效果也只有这样，生物学家希望知道：这些特殊的基因表达型式源自何处？一个细胞如何知道编码这些长的条码，在数万个基因中让一个基因接着一个基因表达，而且以可靠的方式编码成不同的细胞及癌症细胞型态？虽然以统计分析取得信息的计算生物学家不常问这问题，它确是一个重要且基本的生物问题。

在这篇文章中，研究人员首次分析了基因表达谱能稳定表达的来源，以及是否和这些基因表达谱由一个基因调节网络控制着，他们发现在基因调控网络中存在一个美杜莎结构，调控着基因网络。

研究人员认为一个基因的表达是由一群特殊的蛋白质称作转录因子(TFs) 控制，人类基因体大约有2000个TFs，很显然地，整个基因表达谱或数万个条码是由这些转录因子活性共同决定，因为它们的表达也是互相影响，TFs基因的次族群便形成一个互相调节的核心网络。此外它们也控制细胞内非转录因子的正常工作蛋白质，如骨架蛋白质或代谢酶，它们如同所有的基因也受TFs的调节，但不调节其他基因的表达。在这种原始结构上，基因表达条码的构型基本上便由核心网络决定，是美杜莎的头控制着周边被调节的基因，即美杜莎的肢体。

研究人员利用肺癌病人组织的基因表达谱显示它们基因的表达和梅杜莎网络是一致的，他们以各种统计测试，发现少于数千个的转录因子基因，而不是整个几乎一万个DNA微阵列，已足够根据所患的肿瘤型态将病人肺癌检体做分类，这数百个TFs的诊断比将近一万个基因代表整个基因体的效果更好，经校正基因数目及表达量后也有同样的结果。

相反地，代谢基因代表美杜莎下属的肢体，对基因表达谱也没什么影响，在相同的比较下也表现不佳没有作用。有趣的是，Huang及他的研究群也发现微小RNA，一群调节的转录本不编码蛋白质，但含有核苷酸排序和编码蛋白质的转录本互补，因此可以特异的干扰它们转译成蛋白质，甚至比转录因子更具效果，因为miRNA也是调节核心的一部份，这结果不惊讶，但为什么它们的表现比转录因子更好？研究人员认为，类似于计算基因表达造型的分子调节，miRNA作用像网络“布林函数运河化”——这是1970年代Stuart Kauffman第一次提出的想法，miRNA通过作用在转录后阶段可以去除之前的其它调控，它们的出现抑制了网络理论所称的混乱动态，可以让网络产生多重稳定的基因表达型式也能自我组合，形成所谓吸引子状态。很多此种稳定吸引子状态同时存在是多重细胞以及肿瘤细胞的基础，因为这些型态的细胞含有不同的稳定基因表达轮廓。也许这不是巧合，在多细胞生物出现之前，miRNA出现在演化同时于基因调节网络的高度复杂化。

这些研究有助于研究人员了解更多表达谱，以及相关网络的相互作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Medusa structure of the gene regulatory network: dominance of transcription factors in cancer subtype classification

Gene expression profiles consisting of ten thousands of transcripts are used for clustering of tissue, such as tumors, into subtypes, often without considering the underlying reason that the distinct patterns of expression arise because of constraints in the realization of gene expression profiles imposed by the gene regulatory network. The topology of this network has been suggested to consist of a regulatory core of genes represented most prominently by transcription factors (TFs) and microRNAs, that influence the expression of other genes, and of a periphery of ‘enslaved’ effector genes that are regulated but not regulating. This ‘medusa’ architecture implies that the core genes are much stronger determinants of the realized gene expression profiles. To test this hypothesis, we examined the clustering of gene expression profiles into known tumor types to quantitatively demonstrate that TFs, and even more pronounced, microRNAs, are much stronger discriminators of tumor type specific gene expression patterns than a same number of randomly selected or metabolic genes. These findings lend support to the hypothesis of a medusa architecture and of the canalizing nature of regulation by microRNAs. They also reveal the degree of freedom for the expression of peripheral genes that are less stringently associated with a tissue type specific global gene expression profile.