续写诺奖成果，Cell子刊解析端粒酶作用机制

　　

生物通报道  近日来自美国德克萨斯大学西南医学中心的癌症研究人员在新研究中解析了端粒酶的作用机制，研究结果表明细胞中的端粒酶可通过两种不同的方式合成修复染色体上的端粒：这取决于细胞是否正常分裂，或是否存在来自酶抑制作用的压力。这一研究发现将推动科学家们开发出靶向性抑制端粒酶的抗癌新策略。相关研究论文发表在国际著名期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

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“这是我们在对端粒酶的机制研究中取得的一个重大研究成果，”论文的资深作者、德克萨斯大学细胞生物学教授Woodring Wright说道：“我们的最终目标是利用这些研究发现找到抑制端粒酶的新靶标。”

众所周知，在我们的染色体上有一个帽子，它的名字叫端粒（telomere）。它的作用是保持染色体的完整性。DNA每复制一次，端粒就缩短一点。当端粒缩短至一定的长度时，细胞就会停止分裂甚至发生细胞死亡，因而被称作细胞寿命的“有丝分裂钟”。然而在某些癌细胞中，通过端粒酶不断修复延长受损的端粒，防止端粒因细胞分裂而有所损耗，从而使得细胞获得无限增殖分裂的能力。

尽管自1985年由Blackbun实验室在四膜虫细胞核提取物中首先发现并纯化出端粒酶以来，端粒及端粒酶相关研究作为生命科学和医学领域的研究热点不断取得突破性研究发现。大量研究表明端粒、端粒酶与细胞寿命直接相关，并证实端粒酶的激活和表达程度与肿瘤的发生和转移也有十分密切的关系。然而直到现在科学家们对于端粒酶修复端粒促使癌细胞无限增殖分裂的具体机制仍了解甚少。

在新研究中，研究人员发现在正常癌细胞生长条件下，细胞仅通过单个端粒酶分子作用合成修复端粒，每经历一次细胞分裂单个端粒酶分子就在端粒末端添加60个核苷酸。而当研究人通过抑制端粒酶的方式人为缩短端粒时，他们发现有多个端粒酶分子在端粒末端发挥作用。此外，研究人员还发现细胞内一种称为卡哈尔体（Cajal bodies）的细胞器对端粒酶的组装起重要的作用。

端粒酶主要依靠两种成分来实现其功能，一种名为端粒酶逆转录酶（TERT）的蛋白酶，另一种是作为模板的一小段RNA序列。“端粒酶只要这两样东西就可以起作用，但是实际上如果仅仅将它们简单地放到一起去，它们是不会组装成功能结构的，还需要一些其他的辅助作用。我们在研究中发现端粒酶在这些卡哈尔体中以某种方式完成了组装，”Wright说。

Wright表示他们的最终目标是利用这些研究发现研发出抑制端粒酶的新型药物。目前Wright与德克萨斯大学细胞生物学系教授Jerry Shay以及著名生物技术公司Geron合作开发了一种阻断端粒酶作用的新型化合物，将其命名为Imetelstat（又叫 GRN163L）。现在德克萨斯大学西南医学中心的研究人员正针对该化合物开展多种肿瘤治疗的临床试验检测。在接下来的研究中，德克萨斯大学的科学家们还计划进一步解析将端粒酶引导至端粒处的作用分子，以期开发出更多靶向性抑制端粒酶作用的新型抗癌药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Processive and Distributive Extension of Human Telomeres by Telomerase under Homeostatic and Nonequilibrium Conditions

Specific information about how telomerase acts in vivo is necessary for understanding telomere dynamics in human tumor cells. Our results imply that, under homeostatic telomere length-maintenance conditions, only one molecule of telomerase acts at each telomere during every cell division and processively adds 60 nt to each end. In contrast, multiple molecules of telomerase act at each telomere when telomeres are elongating (nonequilibrium conditions). Telomerase extension is less processive during the first few weeks following the reversal of long-term treatment with the telomerase inhibitor Imetelstat (GRN163L), a time when Cajal bodies fail to deliver telomerase RNA to telomeres. This result implies that processing of telomerase by Cajal bodies may affect its processivity. Overexpressed telomerase is also less processive than the endogenously expressed telomerase. These findings reveal two major distinct extension modes adopted by telomerase in vivo.