Nature子刊：发现首个免疫细胞温度感受蛋白

　　

生物通报道  近日来自美国斯克里普斯研究所的研究人员在免疫细胞中发现了一种温度感受蛋白STIM1，并证实当STIM1蛋白出现异常时可使得钙离子涌入免疫细胞中从而激活免疫反应。这是科学家们首次在免疫细胞中发现这样的温度“感受器”。相关研究论文在线发布在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志上。

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过去的研究证实STIM1蛋白是一种重要的内质网钙离子感受器，在免疫反应中发挥重要的作用。在新研究中，斯克里斯普研究所的科学家证实STIM1还具有温度感受器的功能。

“机体中所有的生物学过程包括免疫反应都会受到温度的影响，然而一直以来科学家们对于免疫细胞中感知温度变化的分子却知之甚少，”这一研究的负责人、斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授说道：“在新研究中，我们证实STIM1能够感知温度，并对免疫细胞的功能产生重要的影响。”

这是Patapoutian实验室发现的第二个热敏分子家族。之前这一研究小组曾分离并鉴定出了瞬时感受器电位(transient receptor potential,TRP)离子通道超家族(thermoTRPs)的三个重要成员。“这些蛋白能够将温度这一物理刺激转化为一种化学信号离子流进入到细胞中，”Patapoutian说：“这些thermoTRPs主要存在于特异的感觉神经元中负责将环境温度信息传送至大脑。”

在这一研究中，科学家们将研究焦点转向寻找免疫细胞中的温度感受器。“免疫细胞可在正常生理或病理生理情况下经历急剧的温度转变，”文章的第一作者、Patapoutian实验室副研究员肖百龙（生物通音译，Bailong Xiao）说：“当体温显著下降时，免疫细胞可从37℃的脾脏移动到正常温度为33℃的皮肤组织。在高烧时身体的体温甚至可升高至41℃。在过去数十年的时间里科学家们一直在争论发烧是否对免疫系统有益。新研究发现为解析这一问题提供了一条新途径。”

Patapoutian实验室的研究人员在新研究中证实STIM1可通过热激活并显示高度的温度敏感性。“近年来一些研究证实STIM1与膜孔形成蛋白Orai1是钙释放激活钙通道（CRAC）的必要组成元件。我们的研究第一次证实了STIM1也是一种热敏感蛋白，”肖百龙说。

 “正常情况下STIM1蛋白定位在内质网上。当温度发生急剧改变时，STIM1蛋白发生积聚并易位至质膜附近。积聚的STIM1蛋白随后激活Orai1，促使钙通道孔开放，钙离子内流从而导致细胞激活。钙离子在免疫细胞的大量细胞功能中起关键性的作用，钙离子持续地流入免疫细胞中可激活细胞内的基因表达，促使细胞增殖。从而启动免疫细胞的开关，”肖百龙说。

过去的研究表明 STIM1 和 Orai1在免疫功能中起至关重要的作用。STIM1 和 Orai1基因突变均可导致形成重症联合免疫缺陷病（SCID）。重症联合性免疫缺陷病是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病，一般T细胞免疫缺陷最为突出。

鉴于STIM1的广泛表达模式，研究人员认为STIM1还有可能在除免疫系统之外的其他一些组织包括皮肤、大脑、骨骼肌甚至血小板中发挥温度感受器的功能。“例如，温度诱导STIM1介导的钙内流有可能在运动后的肌细胞结构重塑中发挥了作用，”肖百龙说：“我们知道钙离子对于骨骼肌的生理功能及结构重塑中起重要作用。当进行锻炼时，骨骼肌的温度也会随之增高。

 “同样的原理也适用于血小板，“肖百龙继续补充道：”当血小板移动到皮肤表面修复损伤时，温度改变可激活STIM1从而导致血细胞板激活，形成血栓。“

 “尽管感受温度是生存和有效代谢的必要条件，然而目前我们还不清楚如何将这些研究发现转化为临床应用。现在就对这些发现的意义做出结论还未免言之过早，然而我相信根据STIM1 和Orai1在免疫缺陷中的作用，它们将在不久的将来引起制药行业的关注，”Patapoutian说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Temperature-dependent STIM1 activation induces Ca2+ influx and modulates gene expression

Intracellular Ca2+ is essential for diverse cellular functions. Ca2+ entry into many cell types including immune cells is triggered by depleting endoplasmic reticulum (ER) Ca2+, a process termed store-operated Ca2+ entry (SOCE). STIM1 is an ER Ca2+ sensor. Upon Ca2+ store depletion, STIM1 clusters at ER–plasma membrane junctions where it interacts with and gates Ca2+-permeable Orai1 ion channels. Here we show that STIM1 is also activated by temperature. Heating cells caused clustering of STIM1 at temperatures above 35 °C without depleting Ca2+ stores and led to Orai1-mediated Ca2+ influx as a heat off-response (response after cooling). Notably, the functional coupling of STIM1 and Orai1 is prevented at high temperatures, potentially explaining the heat off-response. Additionally, physiologically relevant temperature shifts modulate STIM1-dependent gene expression in Jurkat T cells. Therefore, temperature is an important regulator of STIM1 function.