千人基因组计划的最新研究成果

　　

英国遗传学家霍尔丹曾提出，男性生殖细胞系可能比女性生殖细胞系更容易突变。而千人基因组计划的成员利用新兴技术，首次直接比较了男性和女性的生殖细胞系突变率，认为生殖细胞系的de novo突变率要比之前意识到的变化更大。该项研究成果发表在6月12日的《Nature Genetics》在线版上。

千人基因组计划的多名成员利用概率算法、定向重测序以及单体型分期，评估了两个家庭的de novo突变率。这两个家庭，一个是欧洲裔，一个是非洲裔，而他们的基因组已经在计划的试验阶段得到了测序。研究结果表明，每个父母传递了平均30个生殖系突变给子女，不过每个家庭之间来自父母的突变比例不同。

研究人员一直推测男性比女性传递了更多生殖细胞系突变，因为精子所需的细胞分裂比卵子要多得多，这也就加大了突变的几率。然而，具体的突变率仍然是个谜，因为过去对生殖细胞系突变率的预测仅仅是依靠间接测定。

在这项研究中，加拿大蒙特利尔大学的Philip Awadalla及其同事利用来自千人基因组计划试验阶段的基因组序列数据，直接测定了男性和女性的生殖细胞系de novo突变率。

为了追踪生殖细胞系de novo突变，研究小组的成员开发了概率算法，来发现基因组中的新突变，每个基因组通过Illumina、罗氏454和SOLiD测序平台组合来测序，平均覆盖度约为23倍。

在筛选了数千个潜在突变后，研究小组验证了真正的生殖细胞系突变，他们利用Illumina和SOLiD测序平台对来自淋巴母细胞系和血液样本的DNA的特定位点进行了测序。

研究人员总共追踪并确认了欧洲家庭中49个生殖细胞系de novo突变，而非洲家庭中为35个。另外，还有1600个非生殖细胞系突变，代表了体细胞突变或其他突变。利用罗氏454平台的长读长，以及SNP数据，研究小组能够根据连锁的等位基因对突变进行定位，帮助确定哪个de novo突变是来自父亲或母亲。

在一个家庭中，大部分（92%）生殖细胞系de novo突变似乎来自父亲。而另一个家庭则截然不同，64%的突变来自母亲，而仅有1/3来自父亲。

研究小组认为，他们还需要更多研究，来确定这种差异中有多少是来自个体间差异，又有多少是来自同一个体不同配子的de novo突变率的差异，不过这项研究暗示了人的生殖细胞系突变率存在着很大差异。（生物通 薄荷）

原文摘要：

Variation in genome-wide mutation rates within and between human families

Nature Genetics (2011) doi:10.1038/ng.862

摘要：
J.B.S. Haldane proposed in 1947 that the male germline may be more mutagenic than the female germline1. Diverse studies have supported Haldane's contention of a higher average mutation rate in the male germline in a variety of mammals, including humans2, 3. Here we present, to our knowledge, the first direct comparative analysis of male and female germline mutation rates from the complete genome sequences of two parent-offspring trios. Through extensive validation, we identified 49 and 35 germline de novo mutations (DNMs) in two trio offspring, as well as 1,586 non-germline DNMs arising either somatically or in the cell lines from which the DNA was derived. Most strikingly, in one family, we observed that 92% of germline DNMs were from the paternal germline, whereas, in contrast, in the other family, 64% of DNMs were from the maternal germline. These observations suggest considerable variation in mutation rates within and between families.