《Nature Genetics》揭示人群间新突变产生速度和模式的差异

　　

2011年6月12日，毅新兴业公司技术总监、英国Sanger中心学者张玉军博士作为共同作者在《Nature Genetics》上发表了使用高通量测序进行进化基因组学研究的最新成果。

文章报道了不同人类家庭间存在基因突变模式差异的现象。该研究发现，平均每人从双亲遗传获得大约60种新的突变，这远远超出了之前科学家的预测，引起生物学界的极大轰动。

研究人员借助最新技术手段和分析算法，利用来自两个家庭的全基因组测序数据，首次回答了以下问题：一个新生儿有多少新的单碱基突变，大多数突变来源于父系染色体还是母系染色体？

文章通过高通量测序直接比较两个家庭中男性和女性的生殖细胞系(Germline)突变率，筛选出数千个潜在突变后再经大规模验证，确认了欧洲家庭中具有49个新突变(DNMs)，而非洲家庭中有35。该研究同时鉴定出了1568个非生殖细胞突变。更重要的是，研究发现一个家庭的子代中92%的生殖细胞系DNMs来自父亲。而另一个家庭则截然不同，64%的DNMs来自母亲，仅36%来自父亲。

早在1947年，现代群体遗传学创始人之一的JBS Haldane就提出了男性生殖细胞系比女性生殖细胞系更容易发生突变的预测：精子所需的细胞分裂次数要比卵子多很多，由此导致了更高的精子突变频率。这意味着这项最新研究推翻了这个著名的观点。

著名的ScienceNews网站是这样评论的：对于《X战警》的粉丝来说，这也许是个坏消息，因为需要比预计更长的时间产生一个全新的突变超人，对人类突变率的直接测定表明代代相传的单个碱基突变累计速率要远远小于之前的预测。

“我们都是变种人”，参与该项工作的Philip Awadalla教授如是说，“而且人与人之间的突变率存在显著差异”。

对于人与人之间存在突变率差异的原因还不是很清楚。基因本身的因素可能使得某些人更加易于发生突变，同时环境和父母的年龄也有可能影响子代的突变率。该研究小组将继续对这一领域深入研究。

《Nature　Genetics》是具有很高影响力的权威学术期刊，2009年影响因子为34.284。

全文链接：Variation in genome-wide mutation rates within and between human families, Nature Genetics (2011) doi:10.1038/ng.862
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文章摘要：J.B.S. Haldane proposed in 1947 that the male germline may be more mutagenic than the female germline1. Diverse studies have supported Haldane's contention of a higher average mutation rate in the male germline in a variety of mammals, including humans2, 3. Here we present, to our knowledge, the first direct comparative analysis of male and female germline mutation rates from the complete genome sequences of two parent-offspring trios. Through extensive validation, we identified 49 and 35 germline de novo mutations (DNMs) in two trio offspring, as well as 1,586 non-germline DNMs arising either somatically or in the cell lines from which the DNA was derived. Most strikingly, in one family, we observed that 92% of germline DNMs were from the paternal germline, whereas, in contrast, in the other family, 64% of DNMs were from the maternal germline. These observations suggest considerable variation in mutation rates within and between families.

张玉军博士简介：1998年毕业于北京大学生物系,中科院上海生化细胞所博士期间主要参与了国际水稻基因组计划, 主要成果以第一作者发表在2002年的Nature杂志上；2003年被聘为副研究员,先后领导参与了“863水稻籼粳比较基因组学研究”和“水稻功能基因组国家重大科技专项”计划,并于2007年获得“国家自然科学二等奖”；2006年加入国际知名的英国Sanger研究所(Wellcome Trust Sanger Institute)，主要研究人类基因组结构变化的鉴定与分析，即“千人基因组计划”。2011年回国后，于4月份正式加入毅新兴业（北京）科技有限公司，担任技术总监一职。张博士在二代测序领域的丰富经验及学术背景，将大大提升毅新兴业公司的科研技术实力及学术水平。

张玉军博士发表的文章：
1．Feng Q*, Zhang Y*, Hao P*, Wang S*, (69 others), Han B.Sequence and analysis of rice chromosome 4. Nature 420:316-320 (2002).水稻第四号染色体的测序及分析
2．Zhang Y, Wu Y, Liu Y, Han B.Computational identification of 69 retroposons in Arabidopsis.
Plant Physiology 138:935-948 (2005). 拟南芥中69个返座基因的鉴定
3．Conrad DF, Pinto D, Redon R, Feuk L, Gokcumen O, Zhang Y, (22 others), Hurles ME.Origins and functional impact of copy number variation in the human genome.Nature 464:704-712 (2010).人类基因组中CNV的来源及功能分析
4．Conrad DF, Keebler JEM, DePristo MA, Lindsay SJ, Zhang Y, (10 others), Hurles ME, Awadalla P. Variation in genome-wide mutation rates within and between human families，Nature Genetics （2011）全基因组范围分析人类家系内及家系间突变率的变化
5．Mills RE, et al., Zhang Y, et al., Korbel JO.Mapping copy number variation at fine scale by population scale genome sequencing.Nature 470:59-65 (2011).通过群体基因组测序精细定位CNV
6．Durbin R, et al., A map of human genome variation from population-scale sequencing.Nature 467:1061-1073(2010).通过群体测序进行人类基因组变异图谱的绘制
7．Quinlan AR, Clark RA, Sokolova S, Leibowitz ML, Zhang Y, Hurles ME, Mell JC, Hall IM.Genome-wide mapping and assembly of structural variant breakpoints in the mouse genome.Genome Research 20:623-635 (2010).全基因组定位和组装小鼠的CNV断点
8．International Rice Genome Sequencing Project，The map-based sequence of the rice genome.Nature 436:793-800 (2005).水稻基因组精细测序与组装分析.

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