Nat Methods特写人物：新晋院士谢晓亮

　　

生物通报道：7月《Nature Methods》特别介绍了一位华人科学家：2011美国国家科学院新晋院士谢晓亮教授，谢晓亮教授出身于化学世家，其父为北大化学与分子工程学院著名教授谢有畅。谢教授毕业于北大化学系，1985年赴加州大学圣地亚哥分校攻读博士，1999年被聘为哈佛大学化学与生物系终身教授，是该校仅有的两位中国大陆的终身教授之一。目前其研究重点是单分子光谱检测及其在生命科学中的应用。谢教授曾获美国物理学会的青年光谱学家奖、以色列总统奖等多项殊荣，现已被聘为北大化学与分子工程学院客座教授。

生命科学发展至今，正朝着两个方向分化发展：宏观和微观。微观方面，在单分子水平上，不仅提出了第三代测序技术这样近期倍受瞩目的新技术，而且从单个细胞，单个蛋白水平上分析生理过程，也正成为一个研究热点。

十年前，谢晓亮教授因为发布了CARS显微技术而引发了巨大轰动。这种技术通过一种叫做自发拉曼散射的现象来增强信号。在自发拉曼散射中，样品内的化学键能够改变通过其中的光的波长。更早使用的拉曼散射显微术要求的激光功率很高，而且有时候需要曝光时间长达一天。

谢晓亮教授发现CARS显微技术可以用于活细胞研究。通过使用两束激光，它们的频率差等于需要成像化学键的振动频率，细胞产生的微弱的拉曼信号能够被不断放大。而且其灵敏度比自发拉曼散射的灵敏度高了好几个数量级，但是CARS显微技术也有缺陷——在同一时间里，它只集中在很宽的拉曼谱中很短的一段，限制了所能采集的信号的数量；同时还带来了很高的背景信号。

之后谢晓亮教授为了解决这一问题，研发了受激拉曼散射（stimulated Raman scattering，SRS）显微技术，这种技术能够通过对激光异常迅速和精确地调制来去除背景噪音。这样一来，不仅能够得到与传统拉曼光谱一样的谱图，而且信号强度高了几个数量级，采集时间也远低于未经放大的拉曼信号。

但是这一技术仍然存在缺点，比如SRS显微镜每分钟只能拍摄一幅画面，用于活的动物或人体就太慢了。因此在这篇最新的文章中，谢晓亮教授和他的同事又将SRS显微技术与核磁共振成像（MRI）技术联合起来，从而能快速灵敏的捕捉活体组织中分子运动，比如血细胞挤压通过血管的过程。

这项技术镜头分辨程度达到亚细胞水平，可记录下蛋白、脂肪及细胞内液的情况。由于SRS显微镜可以探测到原子间化学键的共振，因此无需荧光标记。研究人员认为SRS显微镜可以在肿瘤摘除手术方面有所帮助，加快手术进程。传统的样本分析需要花费约20分钟，SRS 显微镜几乎可以做到实时扫描。

同多种常用的观察生物分子的技术相比，新型SRS显微技术优势明显：它能采集分析照射生物样本的近30%激光，比传统SRS显微镜高出30倍；并且不需要插入荧光标记，避免了绿色荧光标记蛋白质扰乱生物路径或压住较小生物分子的问题。此外，传统的红外显微镜空间分辨率太低，并需要给样本脱水；自然的拉曼显微镜需要很高的激光能量，整体耗时很长，在活样本中的应用受到限制；相干反斯托克拉曼散射显微镜在拍摄除了脂质以外的大多数分子时对比度不够，而新型SRS显微技术都能突破这些局限。

近期谢晓亮教授在Nature Methods杂志上又发表文章，将末端磷酸标记的荧光核苷酸与可重复密封的微反应器相结合，开发出一种多重边合成边测序的新技术。

研究人员将基于荧光的测序技术与焦磷酸测序技术结合起来，开发出了荧光焦磷酸测序。这种新方法使用末端磷酸标记的荧光寡核苷酸（TPLFNs）和焦磷酸测序流程。荧光焦磷酸测序综合了可扩展性和快速运行时间。此外，微反应器流动室平台的试剂消耗少，也很容易整合到传统微流体设备中进行样品制备。

原文摘要：

The author file: Xiaoliang Sunney Xie

In science, logical steps can lead to surprising places. When outlining his research interests, Xiaoliang Sunney Xie splits his laboratory pursuits in three: dynamics of gene expression in living cells, single-molecule enzymology and a label-free microscopy technique that can be used to find biomolecules by detecting vibrations in chemical bonds. Now, a combination of serendipity and hard work has opened up a new direction: high-throughput sequencing.