上海药物所双靶点抗帕金森药物研究取得进展

　　

生物通报道  中科院上海药物所的张翱研究组和镇学初研究组通力合作，在双双靶点抗帕金森药物研究中取得突破性进展，这一研究结果在线发表在《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上。

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帕金森氏病 (Parkinson's Disease)是中老年人中最常见的渐进性神经变性疾病，其发病率仅次于肿瘤、心脑血管疾病，是一种严重危害身体健康的致残性疾病。帕金森氏病的主要病理变化表现为中脑黑质（SN）多巴胺能神经元进行性变性和死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体（Lewy body，LB）和营养障碍性神经突（Lewy neurites），导致受其支配的纹状体内多巴胺（DA）大量减少。

传统的抗帕金森药物主要是左旋多巴或多巴胺激动剂，但长期使用这些药物容易引起开关效应和异动症等不良反应。最近研究表明，五羟色胺受体 5-HT1A也参与帕金森氏病的发病机制，与左旋多巴诱发的异动症更是密切相关。因此，开发同时具有多巴胺D2受体和五羟色胺5-HT1A受体双重激动活性的药物已成为新型抗帕金森药物的研究热点。目前，各制药公司已相继开发许多D2和5-HT1A双功能小分子药物，如Sarizotan和Pardoprunox均已进入临床III期研究。但遗憾的是这些药物对D2或5-HT1A仅具有部分激动活性，目前还没有一个D2和5-HT1A双重全部激动剂进入临床研究。

在之前的合作研究中，张翱研究组和镇学初研究组的研究人员从多巴胺D2全部激动剂阿扑吗啡出发，依据D2和5-HT1A高同源性的特点，在阿扑吗啡母体结构中发现了5-HT1A受体作用位点，研究结果去年发表在药物化学Journal Medicinal Chemistry。

受这一结果的启发，该研究团队通过进一步结构优化，设计并合成了一类同时具有D2和5-HT1A全部激动活性的化合物(-)-15，对多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体的Ki值分别为174和66 nM。体内结果显示，该化合物对6-OHDA帕金森大鼠表现出明显的抗帕金森氏病活性，且仅产生微弱的异动症等副作用，当其与左旋多巴联合用药时可明显降低左旋多巴诱导的异动症副作用。进一步机制研究，验证了化合物(-)-15通过激动D2受体产生抗帕金森活性，通过激动5-HT1A受体缓解异动症副作用。研究还发现，该化合物通过激动突轴后5-HT1A受体，纠正左旋多巴引起的FosB 基因的高表达和5-HT1A受体脱敏，从而达到缓解左旋多巴诱导的异动症等副作用。

这一研究结果不仅进一步验证了5-HT1A受体与异动症的密切关系，而且开辟了抗帕金森药物研发的新方向。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Identification of N-Propylnoraporphin-11-yl 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentanoate as a New Anti-Parkinson's Agent Possessing a Dopamine D2 and Serotonin 5-HT1A Dual-Agonist Profile.J. Med. Chem., Article ASAPDOI: 10.1021/jm200347t Publication Date (Web): May 18, 2011

作者简介：

张翱

中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长

1988 年 9 月至 1992 年 7 月，就读于 西华 师范大学化学系，获学士学位； 1992 年 9 月至 1995 年 7 月，就读于南开大学元素有机化学研究所，获硕士学位； 1997 年 10 月至 2000 年 10 月，中科院上海有机化学研究所，获博士学位，导师为姜标研究员。 1995 年 7 至 1997 年 9 月，在中科院上海有机化学研究所工作，任研究实习员。 2001 年 2 月至 2002 年 3 月，在美国乔治敦大学（ Georgetown University ） 医药中心作博士后访问学者； 2002 年 4 月至 2006 年 2 月，在美国哈佛大学（ Harvard University ）医学院工作，任哈佛医学院 Instructor ， McLean Hospital 药物化学研究室 Assistant Director ， 美国化学会东北分会会刊《 The Nucleus 》副编辑； 2005 年获中科院 " **** " 称号， 2006 年至今在中国科学院上海药物研究所工作，获中科院 " **** " 择优支持。

主要从事的研究领域有： 多巴胺系统药物研究； 阿片 系统药物研究；天然活性化合物的合成及新的先导药物的发现。

镇学初

中科院上海药物研究所研究员、博士生导师、研究组长

1985 湖北医科大学咸宁分院，医学学士。 1988 年西安交通大学医学院， 硕士。 1988 ～ 1992 年清华大学附属华信医院主治及副主任医师。 1993-1996 瑞士日内瓦大学医学院 博士。 1996-1999 于宾西法尼亚州立大学医学院及宾西法尼亚医学院药理学系博士后研究。 2000-2002 美国费城 Drexel 医学院药理系助理教授。 2002-2005 美国纽约城市大学医学院药理与生理学系副教授。

研究方向：
主要从事神经精神有关疾病的药物研发及药理学、行为学研究。发现并系统研究了脑内一种新型的多巴胺受体及其选择性激动剂，并对这一新型多巴胺受体功能进行了研究，发现该受体对帕金森氏病有极好的潜在治疗作用，并极大减轻左旋多巴引起的副作用。