军事医学科学院年内连发3篇Nature、Cell子刊文章

　　

生物通报道 军事医学科学院是中国人民解放军医学科学高级研究机构。创建于1951年，设有医学情报、放射医学、基础医学、卫生学环境医学、微生物流行病、药理毒理、卫生装备、生物工程等研究所，输血医学研究所，以及附属医院、实验仪器厂、实验动物中心等机构。主要从事平、战时特殊环境、特殊损伤医学防护和卫生防疫技术、装备及相应基础研究。今年军事医学科学院即将迎来六十周年华诞之际，在生物学研究中取得多项重要科研成果，接连在Cell子刊，Nature出版社旗下刊物Nature Medicine、Nature Cell Biology上发表研究论文。

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Cdk1-phosphorylated CUEDC2 promotes spindle checkpoint inactivation and chromosomal instability

来自中国人民解放军军事医学科学院的研究人员发现了肿瘤细胞周期调控的关键因子和新机制，为肿瘤靶向分子治疗提供了新的靶标分子。这项研究获得了国家自然科学基金和国家973等项目资助，相关研究成果以Article形式公布在国际著名学术期刊《Nature Cell Biology》杂志上。

大量实验与临床研究发现细胞周期调控紊乱是肿瘤的特征之一，并提示肿瘤的发生可能是周期调控异常的结果。细胞周期调控机制是在相关基因的精密调控下，根据一定的规则和节奏运行，并决定细胞的生长、分裂和死亡。目前，针对细胞周期的抗肿瘤药物，例如秋水仙素和紫杉醇等，均缺乏对肿瘤细胞的特异性，存在毒副作用大和容易产生耐药等缺点，给临床治疗带来了极大困难。因此，发现肿瘤细胞特异的细胞周期调控因子是发展新一代特异性抗肿瘤药物的关键技术瓶颈，也为肿瘤分子靶向治疗提供了新的药物靶标。

在这篇文章中，研究人员通过对大量临床肿瘤标本的免疫组化分析，发现CUEDC2在多种肿瘤组织中高表达，并能引起细胞非整倍体染色体的产生，最终导致基因组的不稳定性。此项研究源于一个十分偶然的发现，以两条带形式存在的CUEDC2蛋白质在有丝分裂期呈现出完全上移的蛋白质条带，进一步研究证明，CUEDC2蛋白质在有丝分裂期发生了CDK1激酶催化的磷酸化，进而促进纺锤体检查点的及时关闭和APC/C泛素化E3酶的有效激活，启动有丝分裂进入后期。

这项研究还深入揭示了CUEDC2蛋白质通过促进纺锤体检查点蛋白质复合物Mad2与APC/C复合物的解离，释放APC/C的酶活性，阐明了纺锤体检查点适时关闭的全新机制。重要的是，在大量不同肿瘤中都异常高表达的CUEDC2蛋白质，导致了纺锤体检查点的过早关闭和APC/C的提前激活，从而造成多倍体等基因组不稳定性发生和肿瘤形成。CUEDC2蛋白质的这种生物学功能使得它可能成为肿瘤分子靶向治疗的一个理想新靶标，并有可能在此基础上进一步发展为高效、特异及低毒的抗肿瘤药物。

Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer

来自解放军军事医学科学院国家生物医学分析中心，解放军总医院等处的研究人员发现炎症调控分子CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入揭示了CUEDC2诱发耐药的全新分子机制，这对于指导临床治疗具有重要意义。这一研究成果公布在5月份的《Nature Medicine》杂志在线版上，引起了多方关注，中央新闻联播也进行了重点报道，称这一研究成果将解决长期困扰乳腺癌患者的耐药性问题。

据报道，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而抑制肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。

针对这一世界性难题，张学敏教授带领的课题组和解放军总医院韦立新教授带领的课题组通力合作，充分利用中国丰富的临床病例资源，开展转化医学研究，从多个层次研究导致乳腺癌对内分泌治疗产生耐药的分子机制，阐释了相关的信号转导及其调控过程，发现了导致乳腺癌耐药的新标志物，为克服乳腺癌耐药提供了原创性的药物新靶点和治疗新思路。

Endothelial Smad4 Maintains Cerebrovascular Integrity by Activating N-cadherin through Cooperation with Notch

军事医学科学院生物工程研究所/蛋白质组学国家重点实验室杨晓研究员领导的课题组，在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志上发表了题为“Endothelial Smad4 maintains cerebrovascular integrity by activating N-cadherin through cooperation with Notch”的研究论文，揭示了胚胎发育后期脑血管完整性维持的新机制。

脑血管功能异常与新生儿颅内出血和成人脑中风密切相关。脑血管的内皮细胞通过与周细胞相互作用维持脑组织微循环的高度稳定。最近的研究揭示了周细胞维持血脑屏障和微血管稳定性的生理功能，然而，人们对内皮细胞-周细胞相互作用的遗传调控机制仍然知之甚少。

该研究利用条件基因敲除技术建立了首例脑血管内皮细胞特异性基因敲除小鼠，发现脑血管内皮特异性Smad4基因敲除导致小鼠因颅内出血死于围产期。该小鼠脑血管的主要缺陷包括：血管扩张、血管瘤、血脑屏障功能下降等。研究发现Smad4基因缺陷不影响脑血管内皮细胞的分化，但影响内皮细胞-周细胞间的相互作用。进一步的机制研究发现，Smad4通过与Notch的胞内段共同结合在N-cadherin启动子的RBP-J结合位点发挥对N-cadherin的转录调节作用，进而稳定脑血管内皮细胞-周细胞的相互作用并维持脑血管的完整性。
上述研究证明了作用于内皮细胞的TGF-/Smad4信号可以促进周细胞的黏附，调节内皮细胞和周细胞间的相互作用，阐明了一种围产期脑血管完整性维持的全新机制，对推动周细胞和神经血管领域的研究具有重要价值。该研究建立了一种新型的新生儿颅内出血的遗传修饰小鼠模型，为人类相关疾病的病理生理和发病机制研究提供了新的理论基础和动物模型。

同一期的Developmental Cell配发了由罗彻斯特大学医学中心的Berislav V. Zlokovic教授撰写的特邀评述（preview）“Lack of Smad or Notch Leads to a Fatal Game of Brain Pericyte Hopscotch (Developmental Cell, 2011;20:279-280)”，高度评价了这一发现的基础理论价值和临床指导意义。

(生物通：何嫱）