Cell:DNA如何去甲基化

【字体: 时间:2011年07月11日 来源:生物通

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  生物通报道,在本期《Cell》杂志上发表的一篇文章中,美国Fox Chase癌症中心研究人员领导的小组讨论了哺乳动物基因组中未甲基化的区域如何避开de novo甲基化,他们认为,胸腺嘧啶DNA糖基化酶在DNA去甲基化上扮演了重要角色。

  

生物通报道,在本期《Cell》杂志上发表的一篇文章中,美国Fox Chase癌症中心研究人员领导的小组讨论了哺乳动物基因组中未甲基化的区域如何避开de novo甲基化,他们认为,胸腺嘧啶DNA糖基化酶在DNA去甲基化上扮演了重要角色。

DNA甲基化是基因表达的强力调节剂。脊椎动物的DNA甲基化通常发生在CpG位点中的胞嘧啶,由DNA甲基转移酶所催化,将胞嘧啶转变为5-甲基胞嘧啶。就是这样一个简单的生化反应,却有着意想不到的严重后果。许多重要的过程如胚胎发育和细胞周期调控都与甲基化息息相关,而多个癌症也表现出异常的甲基化模式。

当然,在哺乳动物的基因组中,还有很多未甲基化的区域,它们是如何避开de novo甲基化的呢?是否存在一种激活的去甲基化活性?目前尚不清楚。于是,Fox Chase癌症中心Alfonso Bellacosa副教授领导的研究小组展开了研究。

他们发现,DNA修复酶-胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)的敲除或催化失活会导致小鼠的胚胎致死。胸腺嘧啶DNA糖基化酶为视黄酸调控的启动子招募p300,保护CpG岛不被过度甲基化,且是组织特异的发育和激素调控的启动子和增强子去甲基化所必需的。TDG与脱氨酶AID以及GADD45a蛋白相互作用。

这些结果突出了胸腺嘧啶DNA糖基化酶在促进正确的表观遗传学状态时的双重作用,并表明哺乳动物中的DNA去甲基化是一个两步的过程。首先,脱氨酶AID对5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶进行脱氨,然后是TDG介导的胸腺嘧啶和5-hmU切除修复。

这些研究结果表明,胸腺嘧啶DNA糖基化酶在DNA去甲基化上扮演了重要角色。(生物通 薄荷)

原文摘要:

Thymine DNA Glycosylase Is Essential for Active DNA Demethylation by Linked Deamination-Base Excision Repair

Cell, Volume 146, Issue 1, 67-79, 30 June 2011

Highlights
► Inactivation of TDG leads to embryonic lethality and altered DNA methylation patterns ► TDG keeps CpG islands unmethylated and actively demethylates promoters and enhancers ► TDG interacts with AID and GADD45a and regulates the levels of AID ► TDG removes 5-hydromethyluracil originated by deamination of 5-hydroxymethylcytosine

Summary
DNA methylation is a major epigenetic mechanism for gene silencing. Whereas methyltransferases mediate cytosine methylation, it is less clear how unmethylated regions in mammalian genomes are protected from de novo methylation and whether an active demethylating activity is involved. Here, we show that either knockout or catalytic inactivation of the DNA repair enzyme thymine DNA glycosylase (TDG) leads to embryonic lethality in mice. TDG is necessary for recruiting p300 to retinoic acid (RA)-regulated promoters, protection of CpG islands from hypermethylation, and active demethylation of tissue-specific developmentally and hormonally regulated promoters and enhancers. TDG interacts with the deaminase AID and the damage response protein GADD45a. These findings highlight a dual role for TDG in promoting proper epigenetic states during development and suggest a two-step mechanism for DNA demethylation in mammals, whereby 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine are first deaminated by AID to thymine and 5-hydroxymethyluracil, respectively, followed by TDG-mediated thymine and 5-hydroxymethyluracil excision repair.

 

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