第二军医大院士候选人最新Hepatology文章

　　

生物通报道：来自第二军医大学医学遗传学教研室，东方肝胆医院等处的研究人员利用Arraystar lncRNA芯片（长链非编码RNA芯片）对肝癌及癌旁组织进行系统性筛查，发现lncRNA-HEIH在乙型肝炎病毒（HBV）导致的肝癌（HCC）发生中起重要作用，这一研究成果发表在Hepatology。

领导这一研究的是第二军医大学孙树汉教授，孙树汉教授现任第二军医大学遗传学国家重点学科、基础部医学遗传学教研室主任，全军医学遗传学重点实验室主任、遗传研究所所长等，主要研究方向是分子遗传学研究，发表科研论文多篇，先后承担了国家“973”、“863”、自然科学基金重点项目、面上项目等多个课题。这项研究就获得了国家自然科学基金（81071680, 30671920），和传染病重点项目（2008ZX10002-018, 2008ZX10002-025）的资助。

据报道，长链非编码RNA（Long non-coding RNA, lncRNA）是一类本身不编码蛋白、转录本长度超过200nt的RNA分子，但是它可以在多种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因的表达。LncRNA起初被认为是基因组转录的“噪音”，是RNA聚合酶II转录的副产物，不具有生物学功能。然而，近年来大量研究表明，lncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等多种重要的生物学过程，并且在肿瘤发生过程中有重要的调控作用。

肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是目前我国致死率居第二位的恶性肿瘤，侵袭力强，易转移，预后差，五年预后存活率仅有10~20%。肝癌可由多种病因引起，乙肝病毒（hepatitis B Virus, HBV）感染是最常见的潜在致病因子。因此，研究与发现新的肝癌特异的生物标志物和治疗靶点是改善乙肝病毒型肝癌的临床治疗效果的有效途径。

在这篇文章中，孙树汉教授课题组利用Arraystar公司的LncRNA芯片对相应的肝癌和癌旁组织的LncRNA表达谱进行了比较，找到了一个在癌组织中特异高表达的LncRNA（lncRNA-HEIH）。结合病人生存时间等临床数据进行关联分析发现lncRNA-HEIH的表达水平可以作为病人生存时间的预测标志，并且与癌症的复发有较高的相关性。lncRNA-HEIH的功能研究提示它在细胞周期调控中起重要作用，它可能通过与EZH2结合来招募PRC2，进而抑制下游靶基因的表达从而发挥其调控功能。这些结果表明lncRNA-HEIH有望成为病毒型肝癌的一个新的早期诊断标志或治疗靶点。

研究人员首先通过LncRNA芯片实验（LncRNA芯片实验在康成公司完成）和RT-PCR验证，在5例肝癌组织与5例癌旁组织样本中找到了一个肝癌细胞高表达的LncRNA（lncRNA-HEIH），并且在大量样本（50例肝癌和正常组织，20例肝硬化组织和正常肝组织）验证了lncRNA-HEIH的特异性。通过基因共表达网络图和病人生存时间等临床数据关联分析，发现lncRNA-HEIH可以作为一个独立的判断HCC病人生存时间的预后指标。一般lncRNA-HEIH表达越高，HCC病人的预后越差。

然后研究人员对lncRNA-HEIH的功能展开了深入的研究。他们利用过表达技术（gain of function ）和RNAi技术（loss of fuction）发现lncRNA-HEIH能促进细胞增殖，在细胞周期调控过程中起重要作用。RNA免疫共沉淀和ChIP等实验揭示了lncRNA-HEIH可以通过结合EZH2招募PRC2，进而抑制下游靶基因的表达，实现调控细胞周期的功能。这些结果提示在肝细胞癌症发生过程中，lncRNA-HEIH可能是一个重要的调控“枢纽”。

这篇文章的研究成果具有重要的生物学意义和临床应用价值：揭示了LncRNA在肝癌增殖过程中起重要的调控作用，并且通过功能实验找到了LncRNA调控细胞增殖的机制，为研究肝癌的发生机理提供了一些新的线索和研究思路；另外，LncRNA-HEIH的表达水平能够很好的预测肝癌的预后情况，有可能作为一直新型分子标记物用于肝癌的早期诊断。

原文摘要：

Long non-coding RNA high expressed in hepatocellular carcinoma (lncRNA-HEIH) facilitates tumor growth through enhancer of zeste homolog 2

Abstract
In recent years, long non-coding RNAs (lncRNAs) have been shown to have critical regulatory roles in cancer biology. However, the contributions of lncRNAs to hepatitis B virus (HBV)-related hepatocellular carcinoma (HCC) remain largely unknown. Differentially expressed lncRNAs between HBV-related HCC and paired peritumoral tissues were identified by microarray and validated using quantitative real-time polymerase chain reaction. Liver samples from patients with HBV-related HCC were analyzed for levels of a specific differentially expressed lncRNA (termed lncRNA-HEIH); data were compared with survival data using the Kaplan–Meier method and compared between groups by the log-rank test. The effects of lncRNA-HEIH were assessed by silencing and over-expressing the lncRNA in vitro and in vivo. The expression level of lncRNA-HEIH in HBV-related HCC is significantly associated with recurrence and is an independent prognostic factor for survival. We also found that lncRNA-HEIH plays a key role in G0/G1 arrest and further demonstrated that lncRNA-HEIH was associated with enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) and that this association was required for the repression of EZH2 target genes.

CONCLUSIONS:
Together, these results indicate that lncRNA-HEIH is an oncogenic lncRNA that promotes tumor progression and leads us to propose that lncRNAs may serve as key regulatory hubs in HCC progression. (HEPATOLOGY 2011.)

作者简介：

孙树汉

1953年6月生，医学博士，教授，博士生导师，专业技术二级，文职一级。现任第二军医大学遗传学国家重点学科、基础部医学遗传学教研室主任，全军医学遗传学重点实验室主任、遗传研究所所长，第二军医大学“211”工程重点建设学科医学遗传学教研室主任、党支部书记；2000年被评为总后科技银星，2001年被评为军队育才奖银奖，2002年荣立三等功一次，集体三等功一次，2003年被评为上海市抗击非典先进个人，享受国务院政府特殊津贴。孙树汉教授目前兼任：全国农业转基因生物技术标准化委员会委员、上海生物工程学会副理事长、中国生物工程学会理事、上海医学遗传学专科委员会副主任委员、总后医科会委员、第二军医大学生物技术专业委员会副主任、军队药品评审专家、上海市交通大学BIO-X中心顾问委员会委员、第二军医大学高职评审委员、第二军医大学学报编委等职。

主要研究方向为分子遗传学研究，近年来共发表科研论文210余篇（其中SCI收录论文80余篇），论文见诸于 Hepatology、J Hepatol、Cancer Res、J Proteome Res、Mol Immunol、 Int J Biochem Cell Biol、J Gene Med、Clin Genet、Vaccine、Biochem Biophys Res Commun 等杂志。自“九五”以来，先后承担了国家“973”、“863”、自然科学基金重点项目、面上项目等课题共30余项，以及多项校企联合研究项目。申请专利14项，获得授权8项，实现科研转让3项。获得国家科技进步二等奖1项、省部级科技进步二等奖4项、三等奖2项。主编了《染色体、基因与疾病》、《现代生物工程》、《医学遗传学》、《医学遗传学教程》、《基因工程理论与方法》、《分子生物学》、《膜联蛋白的生物学及病理学意义》等八部专著和教材。先后承担了《医学遗传学》等9门课程的教学任务，培养上海市优秀青年教师后备人选1名，校A级教员2名，博士后3名，已毕业博士、硕士研究生共45名；其指导的研究生获得百篇优秀博士论文提名奖，连续4年4人次获李瑞麟医学教育奖学金，1人获复旦大学谈家桢生命科学九源奖学金，1人获第二军医大学首届（2007年）研究生特等奖学金，1人获一等奖学金，若干人次获二等及三等奖学金。另有20余人次在各类国际、国家级学术会议上获奖。