Nature，Cell子刊多篇文章获结构生物学新发现

　　

生物通报道：结构生物学是一门以生物物理学和生物化学手段来研究生物大分子（如蛋白质分子和核酸分子）的三维结构（包括构架和形态），并研究结构与对应功能的关系的学科。这项学科近年来大放异彩，取得了不少重要的成果，近期又有这一方面的新进展。

PHD Finger Recognition of Unmodified Histone H3R2 Links UHRF1 to Regulation of Euchromatic Gene Expression

来自美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心、清华大学等处的研究人员在新研究中解析了一个甲基化关键蛋白UHRF1的晶体结构及功能机制。这一研究成果在线发表在著名国际期刊《细胞》（Cell）杂志旗下的子刊《分子细胞》（Molecular cell）杂志上。

自从科学家破解了构成人类和动物基因组的碱基密码以来，研究人员将研究焦点开始转向研究基因功能的其他化学修饰层次，即表观遗传学。表观遗传学与基因序列本身一样重要，因为它控制基因是否被开启或关闭，从而决定它们是否制造蛋白质。在过去的几十年里，研究人员已经知道DNA甲基化作用（一种将甲基添加到DNA上的生化反应）是这些标记基因沉默的表观遗传修饰过程中其中一种类型，这种修饰导致靶标基因不能生产蛋白质。此外还有一种修饰叫做组蛋白甲基化作用，该反应则是标记包裹DNA的组蛋白。

UHRF1是一种核蛋白，过去的研究表明UHRF1在确保DNA甲基化的正确复制中起重要重要。SRA结构域是其与DNA结合的关键区域。2008年Nature上的3篇文章介绍了其SRA结构域与半甲基DNA的复合物的结构：UHRF1通过DNA解螺旋酶而识别甲基化位点。近期有研究发现UHRF1还能够通过PHD结构域结合二甲基和三甲基的H3K9多肽，表明UHRF1具有对DNA和组蛋白甲基化的双重识别功能。因此研究此复合物的结构及其功能将大大促进人们了解甲基化的调控过程、癌症背后的表观遗传学机制以及帮助设计出合适的药物。

在这篇文章中，研究人员鉴别了UHRF1与组蛋白H3的结合状态。体外结合实验分析和晶体结构数据表明UHRF1是通过PHD finger结构域结合到组蛋白H3多肽的精氨酸R2位置上。当H3R2发生甲基化作用时则可破坏这一复合物的形成。通过微点阵及染色体免疫共沉淀（ChIP）技术，研究人员鉴别出了UHRF1的直接靶基因。在进一步的实验分析中，研究人员证实UHRF1是通过PHD finger结构域与H3R2结合从而发挥对靶基因表达的抑制作用的。

新研究结果表明组蛋白精氨酸的甲基化作用与UHRF1的功能之间可能存在着交互影响，UHRF1与H3R2的结合事件对于维持正确的表观遗传学控制具有非常重要的意义

Crystal structure of the human centromeric nucleosome containing CENP-A

来自早稻田大学的研究人员人报告了与DNA结合在一起的人“着丝点核小体”的晶体结构。

研究人员发现了组蛋白的一个“八聚体”的一种标准排列，其中DNA被包裹在一个左手向的超级螺旋中。核小体的入口和出口处的DNA区域有灵活性，而CENP-A中的一个回环则可帮助稳定其向“着丝点染色质”中的融合。作为含CENP-A的核小体的第一个已知结构，它可帮助澄清在文献中一直被争论的各种不同模型。

Structural Basis of Type II Topoisomerase Inhibition by the Anticancer Drug Etoposide

研究人员发现了抗癌药物etoposide的分子机制，从而清楚了解药物如何杀死癌细胞。这项研究由台大医学院生物化学暨分子生物学研究所副教授詹乃立与微生物学研究所副教授李财坤组成的研究团体共同完成，团队成员都是岛内科学家，所有研究工作都在台湾完成。

etoposide(又称VP-16)是常用于肺癌、淋巴癌、卵巢癌、睾丸癌等治疗癌症的药物，以往只知道可以造成癌细胞DNA的损伤，进而杀死癌细胞，但不清楚具体机制。

研究团队通过X─光晶体结构解析技术，发现抗癌药物etoposide能与第2型拓朴异构酶结合，所引发DNA双链断裂的机制，这说明抗药性的分子机制，未来可应用于新型抗癌药物的研发。

研究团队还建立一个药物研发平台，其中包含可以快速分析第2型拓朴酶与DNA和其他抗癌药物或新药先导化合物形成的三重复合体结构的技术，此技术已于2011年6月20日正式提出专利申请。