张明杰：人类X连锁智力障碍致病新机理

　　

生物通报道：来自香港科技大学的张明杰教授及他的研究团队在国际著名期刊《细胞》（Cell）旗下子刊《分子细胞》(Molecular cell)上发表了最新研究论文，该论文解析了CASK突变是如何导致人类X连锁智力障碍（X-linked mental retardation ，XLMR）。

（张明杰教授）

   智力发育障碍（mental retardation），又称为精神发育不全或弱智，是儿童期最常见的神经系统疾病之一。引起智力障碍的原因可以是遗传性的，如多基因或单基因突变；也可以是非遗传性的，如神经系统感染，药物滥用，或脑损伤。其主要症状是智力发育迟缓，适应能力低下，注意力不集中等。由于其病因复杂，缺少有效治疗和预防方法，严重影响着人口素质，是医学领域中最重要有待解决的难题之一。人类X连锁智力障碍就是一种以智力障碍为主要临床表现的遗传性疾病。

   CASK是一种关键的骨架蛋白质，也是突触发育过程中起作用的第一个蛋白质。 研究表明CASK基因变异可导致神经元中钙离子流动异常，影响到神经系统发育和可塑性，是导致人类X连锁智力障碍的一个重要病因。

   在这篇文章中，张明杰教授以及研究团队成功解析了CASK与liprin-α（另一类与突触形成密切相关的蛋白质）蛋白质复合物的晶体结构。并通过liprin-α/liprin-β SAM结构域复合体的结构分析揭示了liprin的异二聚体化机制，证实CASK与liprin-α/liprin-β形成了一个重要的信号转导复合体CASK/liprin-α/liprin-β。

   进一步生物化学和细胞学实验证实在哺乳动物中liprin-α/CASK相互作用在高级脑神经活动中起重要作用。同时，研究人员证实近期研究发现的3个X连锁智力障碍相关的CASK突变体均存在与liprin-α的结合缺陷，从而揭示了CASK突变导致智力发育障碍的分子结构机制。

   这是张明杰教授研究组今年发表的第四篇重要论文，这一研究组近年来主要从事结构生物学、生物化学以及分子生物学的研究。其中调控神经细胞信号传递的蛋白质结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。

（生物通：王蕾）

原文摘要：
Liprin-Mediated Large Signaling Complex Organization Revealed by the Liprin-α/CASK and Liprin-α/Liprin-β Complex Structures

Highlights
The liprin-α2 SAM repeats/CASK kinase domain complex structure is solved
A unique insertion between SAM1 and 2 is required for liprin-α2 to bind to CASK
X-linked mental retardation mutants of CASK are defective in binding to liprin-α
The liprin-α/β complex structure suggests a suprasignaling complex assembly mode

Summary
Liprins are highly conserved scaffold proteins that regulate cell adhesion, cell migration, and synapse development by binding to diverse target proteins. The molecular basis governing liprin/target interactions is poorly understood. The liprin-α2/CASK complex structure solved here reveals that the three SAM domains of liprin-α form an integrated supramodule that binds to the CASK kinase-like domain. As supported by biochemical and cellular studies, the interaction between liprin-α and CASK is unique to vertebrates, implying that the liprin-α/CASK interaction is likely to regulate higher-order brain functions in mammals. Consistently, we demonstrate that three recently identified X-linked mental retardation mutants of CASK are defective in binding to liprin-α. We also solved the liprin-α/liprin-β SAM domain complex structure, which uncovers the mechanism underlying liprin heterodimerizaion. Finally, formation of the CASK/liprin-α/liprin-β ternary complex suggests that liprins can mediate assembly of target proteins into large protein complexes capable of regulating numerous cellular activities.

作者简介：
张明杰 香港科技大学生物化学系讲座教授
从事的学科领域: 生命科学与生物技术
专业: 结构生物学

主要研究方向: 神经系统结构生物学、NMR、X-ray

现在进行的研究课题: 神经细胞信号传导及发育的结构生物学

获成果/奖励情况:
——国家杰出青年基金
——The Croucher Foundation Senior Fellow Award（2003）
--- 2006年国家自然科学奖二等奖

主要学术贡献创新思想:
张明杰博士1988年复旦大学化学系本科毕业，1993年加拿大Calgary大学生物学系获生物化学博士学位。1994－1995于加拿大安大略癌症研究所从事博士后研究。1995年起任香港科技大学生物化学系助理教授。现为香港科技大学生物化学系讲座教授。研究领域为神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理。他的调控神经细胞信号传递及神经系统发育的一系列蛋白质的结构和功能的研究成果，对于治疗神经系统衰退的疾病，如中风及老年痴呆症等，有着极为重要的影响。近年来在Cell, Science, Nature Struct. Biol., Mol Cell, EMBO J., PNAS等杂志发表论文100余篇。仅2011年就发表了1篇Cell, 1篇Science， 2 篇 Mol Cell, 1篇PNAS, 1篇EMBO J. 其培养的学生和博士后有很大一部分已经在世界各地建立了他们独立的研究组。