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生物通报道：来自中科院上海生命科学研究院，美国芝加哥大学等处的研究人员揭开了表观遗传学修饰中的一个重要环节——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的，这为进一步深入分析DNA修饰方式提供了重要信息。这一研究成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是中科院上海生命科学研究院徐国良研究员，其早年毕业于毕业于浙江大学（原杭州大学），近年主要从事动物发育（包括胚胎与成体干细胞分化）过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

在高等生物中比较普遍的DNA修饰方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），这一过程可以通过Tet家族双加氧酶（dioxygenases），转化成另外一种修饰形式：5-羟甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。这些表观遗传学修饰也被称为DNA的第5种，和第6中碱基。尽管随着表观遗传学研究的深入，这些修饰形式的重要性已经得到了肯定，然而这些胞嘧啶修饰如何逆转的，科学家们还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现Tet双加氧酶可以将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC会被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）识别，并消化。Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。

研究人员证明了Tet在体内和体外实验中都能将5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且进一步TDG敲除实验也说明5caC的积累，这些研究数据都表明5mC转变成5caC，继而被消化的过程是DNA去甲基化的一条重要途径。

近期北卡罗来纳州大学教堂山分校的张毅教授研究组也获得了DNA甲基化修饰研究的重要进展：发现了两种新型的DNA碱基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。

在这项研究中，Tet蛋白也起到了关键作用，研究人员发现在一个4步反应的第一步中，Tet蛋白能将第5种碱基转变为第6种碱基，但他们没有再接再厉，继续进行该实验，导致他们未能发现第7种、第8种碱基。在最新的研究中，研究人员重新设计了实验并探测到了最新的两种DNA碱基，并在人体胚胎干细胞和实验老鼠器官染色体组的DNA中发现了它们的踪迹。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Tet-Mediated Formation of 5-Carboxylcytosine and Its Excision by TDG in Mammalian DNA

The prevalent DNA modification in higher organisms is the methylation of cytosine to 5-methylcytosine (5mC), which is partially converted to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) by the Tet family of dioxygenases. Despite their importance in epigenetic regulation, it is unclear how these cytosine modifications are reversed. Here, we demonstrate that 5mC and 5hmC in DNA are oxidized to 5-carboxylcytosine (5caC) by Tet dioxygenases in vitro and in cultured cells. 5caC is specifically recognized and excised by thymine-DNA glycosylase (TDG). Depletion of TDG in mouse ES cells leads to accumulation of 5caC to a readily detectable level. These data suggest that oxidation of 5mC by Tet proteins followed by TDG-mediated base excision of 5caC constitutes a pathway for active DNA demethylation.

作者简介：

徐国良

研究员，研究组长，博士生导师


个人简介：
1981.9-1985.7：浙江大学(原杭州大学)生物系，学士；1985.9-1989.8：中国科学院遗传所，硕士；1989.9-1993.3：德国马普分子遗 传学研究所，博士；1993.3-1994.7：德国马普分子遗传学研究所，博士后；1994.8-1995.9：新加坡国立大学生命科学中心，实验室主任；1995.1-2000.3：美国哥伦比亚大学遗传发育系，博士后；2000.4-2001.7：美国哥伦比亚大学医学系，博士后；2001.8-2006.7：任中国科学院与德国马普学会国际合作青年科学家小组组长，2002年入选中科院“****”，并获得“国家杰出青 年科学基金”。近年主要从事动物发育(包括胚胎与成体干细胞分化)过程中DNA甲基化及组蛋白修饰在基因表达调控中的作用及其分子机理的研究。

研究方向：DNA甲基化与生长发育调控

研究工作：
多细胞生物的个体发育是一个复杂的过程，涉及到各种基因如何响应内外环境的变化从而实现在时间和空间上的表达调控。
近年的科学研究发现，以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传(epigenetic)调节对基因的转录如何响应内外环境而发生变化具有重要的调控作用。染 色质共价修饰有二个方面：一是针对DNA本身的修饰，目前已发现的是胞嘧啶碱基第5位碳原子上的甲基化；二是对组蛋白的修饰。这两种修饰都会引起染色质结 构和基因转录活性的变化。在特定的基因组区域，DNA和组蛋白的各种修饰的组合决定了局部染色质的结构和基因转录活性，因而染色质的共价修饰形成了一层 叠加于基因组碱基序列之上的表观遗传信息。

越来越多的研究显示，包括肿瘤与神经退行性疾病在内的所有疾病，都是遗传和环境因素共同作用的结果，其中环境因素的作用占有非常重要的地位。表观遗传 网络作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介，直接调控基因表达，决定细胞增殖、分化与功能特化，在正常的生命活动中起到不可或缺的作用。特别是 一些与个体发育和癌症密切相关的基因，经常发生启动子区域甲基化以及组蛋白修饰的畸变。

细胞增殖、分化与功能特化过程中相关基因的表达调控是后基因组时代关注的主要问题。表观遗传学研究因其作用广泛、影响深远，已经引起了越来越多的重视并成为目前生命科学研究中发展迅速的研究领域。

本实验室采用生物化学、细胞生物学和遗传学（包括基因组学）相互依托的实验手段致力于探索：DNA甲基化和组蛋白修饰谱式是如何在胚胎发育早期建立起来的？胚胎干细胞与成体干细胞自我更新与分化是如何达到平衡的？哪些因素导致了 这一平衡的改变而导致肿瘤和疾病发生？对表观遗传信息调控的研究将有助于了解生长发育与疾病发生发展的分子机理，为维护人类健康尤其是再生医学的技术开发提供理论依据。