张辰宇:我们并不在乎是否在CNS上发文

【字体: 时间:2011年09月22日 来源:生物通

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  来自南京大学生命科学学院张辰宇教授研究组最新提出一项重要新观点,在刚提出这一假说初期,张教授研究组的学生不信,但随着实验的逐渐深入,他们获得了更多的确凿证据,最终完成了研究证明,虽然未能在CNS上发表,但是正如张教授所说,“最后做出来了,她(他)们反而不是很在乎是否在CNS上发。她(他)们更在乎的是坚持下来并为该发现本身骄傲” 。也许这才是作为科研人员的的淡然,不浮躁态度,以及对于自己研究成果的自信。

  

   CNS(Cell,Nature,Science)是世界顶级的三大期刊,虽说其影响力大,但并不是所有重要的成果都公布于这些大杂志上,许多国际著名学者,包括诺奖得主,其一生中许多甚至主要成果都发表于一些二线,甚至三线的杂志。当然这并不是否定顶级期刊的重要地位,然而应该这么说,研究成果发表于何处很重要,但是并不如成果本身重要,是金子就一定会发光,无论它处于何地。

   来自南京大学生命科学学院张辰宇教授研究组最新获得了一项重要成果:他们发现植物的微小核糖核酸(microRNA)可以通过日常食物摄取的方式进入人体血液和组织器官。并且一旦进入体内,它们将通过调控人体内靶基因表达的方式影响人体的生理功能,进而发挥生物学作用。这项研究不仅有助于深入了解microRNA作用机理,而且对于未来的临床治疗也具有巨大潜在作用。这一成果公布在Cell research杂志上。

   在刚提出这一假说初期,张教授研究组的学生不信,但随着实验的逐渐深入,他们获得了更多的确凿证据,最终完成了研究证明,虽然未能在CNS上发表,但是正如张教授所说,“最后做出来了,她(他)们反而不是很在乎是否在CNS上发。她(他)们更在乎的是坚持下来并为该发现本身骄傲” 。也许这才是作为科研人员的的淡然,不浮躁态度,以及对于自己研究成果的自信。


多年努力获得重要成果

微小核糖核酸(microRNA)是一类长约19至24个核苷酸的非编码小分子RNA,它通过与靶基因的信使RNA(mRNA)结合的方式抑制相应的蛋白质翻译。

张教授课题组早在2007年就开始了这方面的研究,他们发现动物microRNA能稳定地存在于动物的血清、血浆和尿液等体液中,可作为疾病的非创伤性的生物标志物,并提出了循环microRNA和分泌型microRNA的概念——循环microRNA是一类新型的疾病标志物,可应用于疾病,如肿瘤的早期诊断,个体化治疗的指证等方面,分泌型microRNA也是新的一类重要的信号分子,调控细胞间和组织间的信号传递。

从张教授等人开始研究血清microRNA的时候就做了深度测序,在他们分析血清microRNA深度测序的结果,惊讶的发现也有植物microRNA存在,而且是完整的序列,及有相当高的拷贝数。由于植物的microRNA与动物的基因组的序列没有100%的一致序列!因此可以认为动物血清中发现的植物microRNA绝对是植物的,而不是动物内源性microRNA或动物内源性RNA碎片。

张教授说,“由此我们就开始设计实验,研究植物microRNA从哪儿来的,是否具有功能。从实验开始到第一次投稿约一年半时间,4位博士生在不同的时间同时做。从第一次投稿CNS到在Cell Res发表,约两年,期间修回后补做的实验就有花了一年零两个月。”

这些长时间的努力没有白费,张教授研究组通过体内和体外的功能性研究,发现一种在稻米和中国人血清中富含的miRNA:MIR168a可以结合人和小鼠的低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(low density lipoprotein receptor adapter protein 1)的mRNA,从而抑制其在肝脏的表达,进而减缓低密度脂蛋白从血浆中的清除,这证明了食物中的外源性植物微小核糖核酸可以通过调控哺乳动物体内靶基因表达的方式影响摄食者的生理功能。

深远的研究意义

这项研究成果发人深省:比如,它表明除了吃“食物”(以碳水化合物及蛋白质等的方式)以外,您还在摄入“信息”(此信息即是微小核糖核酸的序列特征,因为来源于不同食物的多种多样的微小核糖核酸一旦被人体吸收,将导致潜在的不同类型的靶基因的调控以及对人体的生理状况产生不同的影响结果)。该发现从一种新的维度对于中国的古语“吃什么补什么(You are what you eat)”进行了科学解释。

其潜在意义还在于:
一,该研究显著地扩展了微小核糖核酸的功能;
二,该研究提出了一个极其奇妙并且创新的理念,该理念对于人类健康和代谢产生了深远的影响;
三,该研究为我们理解跨“界”(比如动植物间)的相互作用甚至是共进化(co-evolution)提供了新的线索,也为我们思考微小核糖核酸的调控作用以及思考来源于食物、植物以及昆虫的外源性微小核糖核酸在猎物和捕食者间的相互影响中的潜在作用开辟了新的道路;四、该研究证明植物微小核糖核酸可能是食物中的“第七种营养成分”(其他六种分别是水、蛋白质、脂肪酸、碳水化合物、维他命和稀有元素);
五、该研究为代谢紊乱症的发生发展提供了一种新的分子机制;
六、对于中国人来说,还为在传统的中草药中发现一类全新的活性分子提供了依据。

更重要的是,这一研究成果还有深远的意思,比如建立一种高效的将干扰RNA(siRNA)或微小核糖核酸(miRNA)等小分子RNA传输进入动物体内的实验学方法,从而实现体内基因表达的沉默。同时,本项研究可能对于将RNA干扰技术重组进入植物及发展依赖于小分子RNA传输的治疗手段有重要的意义,尤其是对于那些对小分子RNA的治疗应用感兴趣的科学家,因为他们注射难以想象的高达100毫克每千克体重的定制的或非定制的RNAi后,依然无法在动物体内观测到明显的治疗效果。

读者感兴趣提问:

提问:这项研究发现稻米中富含的miR168a也是中国人血清中含量最为丰富的一种miRNA,这是指人体直接摄入miR168a,还是说通过DNA片段信息重新合成的呢?

张教授:实际上我们发现动物血清和组织中最高的是一种在几乎所有的植物里都是高浓度存在的植物miR156,miR168a只是在中国华东人群血清中第二高浓度,miR168a在牛血清中就比人血清中含量低很多。文章中也证明了人体直接摄入miR168a。

提问:从日常饮食中摄入的miRNA是否会在胃部被分解呢?

张教授:现在植物中已有约两千种miRNA被发现,而在动物动物血清和组织中,我们只发现了40-50种左右的植物miRNA。这提示从日常饮食中摄入的miRNA在胃肠道是有被分解的。但为什么40-50种左右的植物miRNA不被降解,机理尚未知晓。

提问:植物和动物的miRNAs在加工成熟的过程中存在差异,这是否说明植物中的植物miRNA,与人体中的植物miRNA存在差异呢?

张教授:我们在人体中发现的植物miRNA就是植物中的植物miRNA,没有差异,我们的论文还特别设计了实验,并也针对这个问题进行了讨论。

提问:您的研究组在这项研究中是否遇到了什么实验困难,您是如何解决的呢?

张教授:太多的问题了。最主要的是开始的时候,不知如何设计合适的实验,去证明。而且从开始到实验进行了一年左右的时候,由于该假说过于“诡异”,学生不信,我用“即便想证明我是错的,你们也要的得出‘conclusive’的反对结果“来激励他们。最后做出来了,她(他)们反而不是很在乎是否在CNS上发。她(他)们更在乎的是坚持下来并为该发现本身骄傲。此外,曾科教授,陈熹副教授及团队中的其他成员共同努力,才有了今天的结果。还有特别是美国NIH的刘正刚教授,耶鲁大学的吴殿青教授给予了很多有益的意见和建议,也给了做实验的同学很多的信心。

(生物通:王蕾)

作者简介:
张辰宇,博士生导师,****特聘教授,享受国务院特殊津贴,担任国家“973”、“863”项目首席科学家, 国家自然科学基金委杰出青年基金获得者,江苏省333人才工程二层次人才,江苏省2006年度十大杰出青年,2008年度谈家桢生命科学创新奖获得者,2007年度中国侨联科技创新人才奖获得者。

主要从事microRNA,线粒体功能及人体及细胞能量代谢的分子作用机理及其相关疾病的发病机理研究(MicroRNA,Mitochondria Function and Cell Metabolism) ,在国际顶级学术期刊在Cell, Nature, Science及其系列杂志(17篇), JCI, PNAS, Cell Res ,JBC, Endocrinology, Biochem. J 等杂志上发表,共计发表具有很高影响力的文章百余篇,被引用次数约7500次, 申请国际专利12项,其中2项获得授权;申请40余项国内专利,5项获得授权。主持国家级科研项目7项及省部级科研项目4项。并主持江苏省糖尿病临床医学中心,南京大学中国医药城研究中心等集科研、应用及开发于一体的项目。

 

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