浙大生科院院长最新文章发现新致病基因

　　生物通报道：今年早期受聘担任浙江大学生命科学学院院长的管敏鑫教授长期从事线粒体遗传学和母系遗传病致病机制研究，是国际上该领域的知名专家。近期其研究组与复旦大学等研究机构合作，发现了中国大陆一个汉族大家系中存在一种与非综合征性耳聋有关的线粒体基因突变，为耳聋的早期诊断、预防及治疗提供了新理论。这一研究成果公布在英国医学会刊J Med Genet(IF:7.037)杂志上。

耳聋是一种严重影响生活质量和交流的常见疾病。它可以由单一基因突变或不同基因的复合突变引起，也可由环境因素，或基因与环境两者共同作用而致。50%的儿童期耳聋被认为与遗传因素有关，而70%的遗传性耳聋表现为非综合征耳聋（即除耳聋外不伴有其他症状和体征）。目前已发现多个与非综合征耳聋相关的隐性基因和显性基因，这些基因又存在在数目众多的耳聋突变位点，了解这些具体基因信息对于大规模开展耳聋基因筛查及诊断具有重要意义。

在这篇文章中，研究人员通过临床与实验室研究，在中国大陆的一个汉族大家系中发现线粒体tRNAHis 基因的12201T>C突变可能与非综合征性耳聋有关。

研究组成员发现该家系的耳聋有具有典型的母系遗传特征，在这个祖孙5代的大家系中，平均的发病年龄为29岁。这部分患者的线粒体基因组tRNAHis12201T>C发生了突变，引起线粒体呼吸链功能缺陷，最终引起耳聋的发生。这一研究成果为耳聋的早期诊断、预防及治疗提供了新的理论依据。

管敏鑫教授研究组今年还在世界上首次发现遗传性线粒体功能缺陷与高血压相关，从而诠释了母系遗传高血压的发病机制，为高血压的早期诊断、干预和防治提供了新的理论依据。研究成果公布在《Circulation Research》上。

这一题组通过对来自山西洪洞县一个原发性高血压家系进行普查，发现了典型的母系遗传特征：在这个祖孙5代共108人的大家族中，源于同一母性祖先的27个母系亲属成员中有15人的血压高于140/90 毫米汞柱，而81位非母系成员中仅有7人患有高血压。进一步研究表明，这部分患者的线粒体基因组发生了突变，造成线粒体呼吸链功能缺陷，能量供应不足，氧自由基水平升高，引发高血压。

研究人员发现了由母系遗传的线粒体基因缺陷造成原发性高血压的致病机理。 这是世界上首次发现遗传性线粒体功能缺陷与高血压相关，从而诠释了母系遗传高血压的发病机制，为高血压的早期诊断、干预和防治提供了新的理论依据。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Maternally transmitted late-onset non-syndromic deafness is associated with the novel heteroplasmic T12201C mutation in the mitochondrial tRNAHis gene

The authors report here the clinical, genetic, molecular and biochemical characterisation of a large five-generation Han Chinese pedigree with maternally transmitted non-syndromic hearing loss. 17 of 35 matrilineal relatives exhibited variable severity and age at onset of sensorineural hearing loss. The average age at onset of hearing loss in matrilineal relatives of this family is 29 years, while matrilineal relatives among families carrying other mitochondrial DNA mutations developed hearing loss with congenital conditions or early age at onset. Molecular analysis of their mitochondrial genome identified the novel heteroplasmic T12201C mutation in the transfer RNA (tRNA)His gene. The levels of T12201C mutation in matrilineal relatives of this family correlated with the severity and age at onset of non-syndromic hearing loss. By contrast, other heteroplasmic mitochondrial DNA mutations often cause syndromic hearing loss. The T12201C mutation destabilises a highly conservative base-pairing (5A-68U) on the acceptor stem of tRNAHis. tRNA northern analysis revealed that the T12201C mutation caused an ~75% reduction in the steady-state level of tRNAHis. An in vivo protein labeling analysis showed an ~47% reduction in the rate of mitochondrial translation in cells carrying the T12201C mutation. Impaired mitochondrial translation is apparently a primary contributor to the marked reduction in the rate of overall respiratory capacity, malate/glutamate-promoted respiration, succinate/glycerol-3-phosphate-promoted respiration or N,N,Ń,Ń-tetramethyl-p-phenylenediamine/ascorbate-promoted respiration. These data provide the first direct evidence that mitochondrial dysfunctions caused by the heteroplasmic tRNAHis mutation lead to late-onset non-syndromic deafness. Thus, the authors' findings provide new insights into the understanding of pathophysiology and valuable information on the management and treatment of maternally inherited hearing loss.

作者简介：

管敏鑫，男，浙江乐清人。2010年被聘为浙江大学遗传学研究所所长，2011年1月被聘为浙江大学生命科学学院院长，全职回国工作。
1983年毕业于浙江大学（原杭州大学）生物系。1993年澳大利亚国立大学(The Australian National University) 获得生物化学与分子生物学博士学位。1993-1999年在加州理工学院(California Institute of Technology)任Research Fellow 和Senior Research Fellow。 1999年起任全美国儿童医院排名第二的辛辛那提大学儿童医院医学中心(Cincinnati Children's Hospital Medical Center) 助理教授，副教授，教授等职。曾担任美洲华人遗传学会主席（2007-2008年）。曾先后获5项美国国立卫生研究院（NIH）RO1 基金 ，耳聋研究基金会及联合线粒体病基金会资助。担任American Journal of Human Genetics，Human Molecular Genetics，Journal of Medical Genetics，American Journal of Medical Genetics，Molecular & Cellular Biology和Journal of Biological Chemistry等十多种国际著名学术期刊审稿人，被NIH、意大利Telethon Foundation和新加坡National Medical Research Council等国际性基金会和国家自然基金委员会聘为特约评审专家评委。浙江省医学遗传学重点实验室学术委员会主任、中国人民解放军总医院军医进修学院客座教授。
近20年来致力于线粒体分子遗传学和母性遗传病致病机制的研究，是国际上该领域的著名专家。九十年代开始以第一作者及通讯作者身份在Am J Hum Genet, Hum Mol Genet, Mol Cell Bio, JBC, Nuclear Acids Research等杂志上发表多篇论文，发现了线粒体基因突变是造成耳聋的重要原因之一，诠释了药物性和母系遗传性耳聋的分子致病机理。发现了携带线粒体DNA A1555G和C1494T突变的12S rRNA是氨基糖甙类抗生素致聋的靶分子。在世界上首次发现了3个致聋的核修饰基因TRMU、MTO1、GTPBP3，并阐明了线粒体tRNA修饰因子的新的代谢途径。2002年以来，管敏鑫教授与解放军总医院和温州医学院等单位合作启动了我国耳聋分子流行病学的研究，在全国范围内收集了近15,000例耳聋的聋儿，绘制了中国人群聋病患者的主要致聋基因的突变频谱。基于上述研究工作，对4000多例携带致聋基因突变的儿童及其家人进行了早期干预，从而得到预防耳聋的目的。相关技术已形成一整套耳聋分子诊断体系，并已在全国推广，预期将使近千万人受益，具有巨大的社会和经济效益。部分科研成果获得了国家科技进步二等奖（2008年）、中华医学科技奖二等奖（2007年，2009年）、浙江省科学技术一等奖（2009年）等多项国家及省部级奖励。

在眼科遗传学研究领域，管敏鑫教授与国内多家医院合作建立了全国Leber氏病诊断治疗研究体系，用分子生物学、生物化学、基因组学技术对此类疾病进行全面系统的研究，初步阐明了中国人群Leber氏病致病机制，建立了一系列对该病新的诊断标准，已发现了12个致病性的基因突变点，首次阐明了 Leber 氏病基因突变的调控作用，以及同一位点突变的不同家系和个体发病的特征差异的机制，对进一步阐述Leber 氏病发病调控机制具有重要意义。继而又发现了一个导致线粒体功能失调的调控子，被世界上最权威的线粒体研究数据库（Mitomap）命名为“Leber 病调控子”，进而实现了早期的干预和治疗，在Invest Ophthalmol Vis Sci和Ophthalmolology等国际眼科顶尖杂志上发表。相关成果获得2007年国家科技进步二等奖。
世界上首次发现了由母系遗传的线粒体基因功能缺陷造成原发性高血压的致病机理。这些基因缺陷包括tRNAMet A4435G、tRNAIle A4263G、tRNAGln/tRNAMetA4401G等突变，诠释了母系遗传性高血压的发病机制，为高血压的早期诊断、干预和防治提供了新的理论依据。科研成果在领域顶尖杂志Circulation Research和Hypertension等杂志上发表。相关论文引起了心血管医学专家的普遍关注，美国最大的医疗健康服务网站WebMD等多家媒体也进行了相关报道。
曾先后获得国家973重大基础研究前期研究专项，国家自然科学基金海外及港澳学者合作研究基金项目,国家自然科学基金，浙江省科技厅重大科技专项，浙江省“钱江人才计划”项目等。曾获国家科技进步二等奖（2007年，2008年）、中华医学科技奖二等奖（2007年，2009年）、浙江省科学技术一等奖（2006年，2009年）、王宽诚教育基金会科研奖、国际联合线粒体病基金会科研成果奖等。目前，已在国内外著名刊物上发表论文100多篇，其中SCI收录90篇。