诺奖得主Nature文章登最受关注论文

　　

生物通报道：加州理工学院生理学教授David Baltimore在1957年，因其对肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用的研究贡献，获得了诺贝尔生理学与医学奖。Baltimore教授曾历任两所世界著名大学的校长，在关注艾滋病、美国的“对癌战争”、基因工程可能造成的危害、干细胞研究等方面走在最前沿，近期其研究组获得了艾滋病研究的最新发现，相关成果公布在Nature杂志上，并且登上了本月Nature杂志最受关注的论文。

今年是艾滋病被确诊的第30个年头，这一获得性免疫缺陷综合征 (Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS) 是由人类免疫缺陷病毒（HIV，又称艾滋病病毒）引起的致命疾病。虽然全球抗艾工作在过去的30年里取得了显著的成果，但是至今科学家们还是无法把艾滋病病毒这一毒瘤根除。

在这篇文章中，研究人员通过将HIV感染和药物治疗的数学模拟及细胞培养模型结合起来，发现艾滋病病毒会利用已感染细胞来接近健康细胞，从而实现病毒大批量传播，这可能是艾滋病病毒在经过抗逆转录病毒药物成功治疗后，仍能在少数受感染细胞中存活的原因。

研究小组分别使用细胞外艾滋病病毒和供体细胞来感染靶细胞。使用的供体细胞缺少一种天然标记HLA-A2，而靶细胞则有这种标记，这将有助科学家分清两种细胞。结果显示，无论是否有抗病毒药物作用，靶细胞都会被感染。

这也就是说如果细胞通过细胞到细胞传播已经被感染时，在有药物存在的情况下也会发生持续的HIV复制。研究人员认为，病毒的细胞到细胞传播可能是局部化的、间歇性持续进行的复制的一个来源，这种复制可能几乎没有演化，并且可能会帮助补充病毒库和增强病毒的持久性。

还有一个可能是艾滋病病毒进入潜伏期，病毒潜伏在细胞的DNA中，聚集成一个病毒库，不发生复制作用，因而药物对其无效。

无论如何确定病毒的细胞间复制是否导致艾滋病病毒库的产生，对研究治疗方案尤为重要，抗逆转录病毒疗法能抑制，但不能根除HIV感染，由于对治疗有抵抗力的病毒库的持久存在，低水平的病毒血症会持续一生，因此人们认为存在各种不同类型的病毒库，但是又不能用对付病毒库的方式来对付细胞间复制，因此下一步还需要进一步了解艾滋病病毒的传播途径，来更好的治疗这一顽症。

原文摘要：

Cell-to-cell spread of HIV permits ongoing replication despite antiretroviral therapy

Latency and ongoing replication1 have both been proposed to explain the drug-insensitive human immunodeficiency virus (HIV) reservoir maintained during antiretroviral therapy. Here we explore a novel mechanism for ongoing HIV replication in the face of antiretroviral drugs. We propose a model whereby multiple infections2, 3 per cell lead to reduced sensitivity to drugs without requiring drug-resistant mutations, and experimentally validate the model using multiple infections per cell by cell-free HIV in the presence of the drug tenofovir. We then examine the drug sensitivity of cell-to-cell spread of HIV4, 5, 6, 7, a mode of HIV transmission that can lead to multiple infection events per target cell8, 9, 10. Infections originating from cell-free virus decrease strongly in the presence of antiretrovirals tenofovir and efavirenz whereas infections involving cell-to-cell spread are markedly less sensitive to the drugs. The reduction in sensitivity is sufficient to keep multiple rounds of infection from terminating in the presence of drugs. We examine replication from cell-to-cell spread in the presence of clinical drug concentrations using a stochastic infection model and find that replication is intermittent, without substantial accumulation of mutations. If cell-to-cell spread has the same properties in vivo, it may have adverse consequences for the immune system11, 12, 13, lead to therapy failure in individuals with risk factors14, and potentially contribute to viral persistence and hence be a barrier to curing HIV infection.

作者简介：

巴尔的摩 　　（David　Baltimore）
　　1938年3月7日生于美国纽约。高中时因母亲的建议参加了一个生物夏令营，从此走向生物学领域。1960年巴尔的摩毕业于宾夕法尼亚州斯沃斯默学院，1964年获洛克菲勒大学博士学位。
　　他的成就远不止于科学研究，在教育、管理和参与制定科学政策等领域都极有建树，在关注艾滋病、美国的“对癌战争”、基因工程可能造成的危害、干细胞研究等方面，他都是站在最前列的领导者。巴尔的摩当过两个世界著名大学的校长，80年代在他就任洛克非勒大学校长期间，因著名的“巴尔的摩案件”被赶出该大学。但巴尔的摩最终赢回自己的尊严，重返科学界并受邀担任加州理工大学校长至今。
   1975年，巴尔的摩因发现肿瘤病毒与细胞遗传物质的相互作用，与杜尔贝科、特明共同分享了诺贝尔生理和医学奖。巴尔的摩用新的分子生物学理论说明了肿瘤和艾滋病病毒破坏正常细胞的过程。