Science：艾滋病难于治愈的根源

在2011年12月召开的第五次国际艾滋病治疗顽固问题研讨会上，与会的专家经过连续三天的讨论，对于机体难于清除HIV病毒的原因获得了新的共识：那便是即使当抗逆转录病毒药物（antiretroviral drugs ，ARVs)在将体内HIV清除到血液中难以检测的水平时，仍有部分病毒在组织中维持了活性状态。

　　

生物通报道  在2011年12月召开的第五次国际艾滋病治疗顽固问题研讨会（Fifth International Workshop on HIV Persistence During Therapy）上，与会的专家经过连续三天的讨论，对于机体难于清除HIV病毒的原因获得了新的共识：那便是即使当抗逆转录病毒药物（antiretroviral drugs ，ARVs)在将体内HIV清除到血液中难以检测的水平时，仍有部分病毒在组织中维持了活性状态。“这是一个极好的消息，这表明我们以后不再需要依赖于血液检测结果来判断治疗效果，”加州大学旧金山分校的Steven Deeks（未参与新研究）说：“此外，这一研究发现还有可能彻底改变我们治疗这一疾病的策略。”

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受到2011年“德国柏林艾滋病患者”治愈病例的激励，Deeks和许多参与这次大学的科学家们都在致力于探索新途径以找到和清除ARVs治疗后患者体内仍然残存的微量HIV病毒。其中一个主要的障碍在于如何处理那些潜伏着HIV的“储存细胞”。

一些研究人员坚持认为抗逆转录药物治疗已经达到了治疗效力的极限，需要采用其他的策略来清除那些潜伏着HIV病毒的病毒储存细胞。但是，另一些人则认为由于HIV可不断地制造新的贮存细胞，因而在ARVs研究上还有大量的工作需要开展。尽管新发现引起了激烈的争论，然而即便是那些怀疑论者也认为这些研究数据对他们而言具有极大的煽动力。

来自美国明尼苏达大学双城分校的传染性疾病专家Timothy Schacker领导的研究小组对5位感染HIV病毒平均时间达到5.8年的患者进行了研究。他们对这些患者在接受ARVs治疗前后，长达6个月时间内血液和淋巴结、直肠及回肠等活体组织中的HIV病毒水平和药物浓度进行了检测和比较分析。研究人员证实所有的患者在接受治疗平均2个月后血液中的HIV病毒均降低到了无法检测的水平，然而他们发现大部分的HIV病毒进入到了树突状细胞网络和B细胞群中，在这些淋巴组织中仍然存在着大量的HIV病毒。

美国迈阿密大学的病毒学家Mario Stevenson也证实在即使在接受ARV治疗将血液中的HIV病毒清除之后，人体组织中残存的HIV病毒仍然在继续感染新的细胞（大部分是CD4淋巴细胞）。Stevenson谨慎地指出他的研究结果只表明有新细胞正受到感染，还不能直接检测到HIV病毒完成了整个“复制”周期——即HIV病毒感染后将病毒基因整合至细胞染色体中，随后生成了新病毒，进而感染更多的细胞。但是，Stevenson认为由于确实发生了“从头感染”（ de novo infection），所以在某些情况下肯定有HIV病毒成功地整合进入了宿主细胞染色体中。“至少，它为生成新的‘储存细胞’提供了条件，”Stevenson说。

来自美国内布拉斯加大学医学中心的药理学家Courtney Fletcher则提出一种令人信服的理论来解释了HIV病毒在人体组织中残存的原因。利用质谱技术和液相色谱技术，Fletcher发现组织中ARVs的浓度根本无法达到有效治疗浓度。“这些数据至少有理由让我们猜测在肠道细胞和淋巴结细胞中的抗逆转录病毒药物或许并未达到充分的有效抑制浓度。”Fletcher说。

综合上述研究数据至少表明了，攻击组织中的HIV病毒有可能是一条治疗艾滋病的新途径。Fletcher认为关键之处有可能是在于靶向细胞内负责药物进出的转运蛋白。通过改造这些转运蛋白，或许有可能使现有或新开发的抗逆转录病毒药物能够在各种组织中达到有效的治疗浓度。

美国宾夕凡尼亚州匹兹堡大学的病毒学家John Mellors是怀疑论者的代表性人物，Mellors也认为人体可能确实有少量的从头感染发生，但是他们并不认为这些从头感染的HIV病毒可以产生新的储存细胞。从另一方面来讲，如果确实发生了HIV病毒复制，那便证实了组织中的抗逆转录药物水平的确达不到治疗功效。为了要证明确有病毒复制发生，那么就必须有研究证实组织中的HIV随时间发生了变化，或是对药物产生了耐受或是获得了没有明显作用的新突变。来自瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究院的Sarah Palmer在会议上所作的另一份报告中清楚地证实8位接受了抗逆转录病毒药物治疗的艾滋病患者血液中的HIV受到完全抑制的同时，组织中的病毒并未发生任何改变。

但是，Schacker及合作者则强调仅凭少数几个病例还不足以排除HIV发生了病毒复制的可能性。而且，Schacker认为低水平的从头感染有可能并未引起药物耐受或是遗传序列的改变，但却仍然可能导致了新的储存细胞生成。

美国西北大学医学院传染病部门负责人Steven Wolinsky近期与Schacker研究小组签订了协议共同合作对组织样品开展遗传序列分析。“当我获知抗逆转录病毒药物很难进入组织是导致HIV病毒持续感染的原因后，我被彻底折服了。事实上我们在20年前就应该开展这项研究工作了，”Wolinsky说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tissue Says Blood Is Misleading, Confusing HIV Cure Efforts

DAWN BEACH, ST. MAARTEN—Three back-to-back talks at a meeting* here earlier this month provided fresh insights into why HIV is so difficult to eliminate from the body: Even when antiretroviral drugs (ARVs) knock down HIV to undetectable levels in blood, the virus remains active in tissues. “It's a beautiful story,” said Steven Deeks of the University of California, San Francisco, who was not part of the new work. “We can no longer rely on the blood to inform us about what's happening with therapeutics.” And this, Deeks says, could transform the approaches he and others take to curing the disease.