Cell：维持造血祖细胞的双重信号

　　

生物通报道  近期来自加州大学洛杉矶分校的研究人员在果蝇中发现来自两种不同的细胞的双重信号对维持造血祖细胞平衡起至关重要的作用。果蝇通过这两种信号的互作确保生成适当数量的血液祖细胞来维持正常的血液供应。相关研究成果发表12月23日的《细胞》（Cell）杂志上。

促成成体果蝇血供细胞生成的干细胞样造血祖细胞接收到来自附近微环境中细胞的信号，这些信号将祖细胞维持在干细胞样状态，当必要时，它们才启动分化形成血细胞。文章的共同资深作者、加州大学洛杉矶分校下属布罗德夫妇再生医学及干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research）、人类遗传学和儿科学副教授Julian A. Martinez-Agosto博士说：“微环境中的细胞为造血祖细胞提供了一个安全的支持环境。当祖细胞接收到来自微环境细胞的信号时，这些信号为祖细胞构建出了一个能维持其潜能而抑制其分化的环境。”

Martinez-Agosto 说，以往的研究表明，当移除这些微环境细胞时，造血祖细胞会发生不受控制的分化。最终，果蝇将耗尽造血祖细胞，无法再生成新的血细胞对感染或损伤产生免疫反应。

Martinez-Agosto 及共同资深作者Utpal Banerjee在新研究中发现了另一些并非来自微环境细胞的信号通路。Banerjee表示，他们证实这些新信号是来自造血祖细胞生成的子细胞，这是一个令人惊讶的发现。

Martinez-Agosto 和 Banerjee在研究中发现一旦造血祖细胞开始分化，到生成的血细胞变成熟时，祖细胞便会转入静息状态，不再增殖。Martinez-Agosto 和 Banerjee认为必然存在一种来自子细胞的信号告诉了祖细胞何时终止增殖和分化。

Banerjee说：“这是一个非常令人惊讶的发现，因为此前无人怀疑过这些分化细胞是否在整个过程中发挥了一些作用。一直以来干细胞生物学的研究表明来自微环境细胞的信号是维持祖细胞群的必要条件。现在，我们证实它还需要来自其子细胞的信号。”

过去的研究证实来自微环境细胞的 Hedgehog信号对维持祖细胞群起至关重要的作用。在新研究中，科学家们证实生成的子细胞向祖细胞回送了一条通过腺苷脱氨酶生长因子(Adgf-A)介导的信号。这条信号通过调控胞外腺苷的水平，来对抗 Hedgehog信号效应。

“我们的研究证实腺苷是调控血液中祖细胞增殖的重要分子，将腺苷维持在一个微妙的平衡水平——既为生成血细胞提供了所需的充足信号，又防止了过量信号导致的祖细胞丧失，”Martinez-Agosto说：“有可能其他的祖细胞或干细胞也利用了相同的信号通路来决定何时开始或终止分化。”

研究人员表示，接下来他们将致力于解析祖细胞在应激及损伤条件下对微环境中的腺苷的感应情况，以及细胞分裂如何在生物学上对抗微环境信号促进血细胞生成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Interaction between Differentiating Cell- and Niche-Derived Signals in Hematopoietic Progenitor Maintenance

Maintenance of a hematopoietic progenitor population requires extensive interaction with cells within a microenvironment or niche. In the Drosophila hematopoietic organ, niche-derived Hedgehog signaling maintains the progenitor population. Here, we show that the hematopoietic progenitors also require a signal mediated by Adenosine deaminase growth factor A (Adgf-A) arising from differentiating cells that regulates extracellular levels of adenosine. The adenosine signal opposes the effects of Hedgehog signaling within the hematopoietic progenitor cells and the magnitude of the adenosine signal is kept in check by the level of Adgf-A secreted from differentiating cells. Our findings reveal signals arising from differentiating cells that are required for maintaining progenitor cell quiescence and that function with the niche-derived signal in maintaining the progenitor state. Similar homeostatic mechanisms are likely to be utilized in other systems that maintain relatively large numbers of progenitors that are not all in direct contact with the cells of the niche.