Nature：2012诺贝尔奖靶标分子新解析

　　

生物通报道  来自美国国立卫生研究院的研究人员第一次高度详细地描述了一种在大脑中调节神经细胞活性的神经肽激素——神经降压素（neurotensin）与它的受体相互作用的机制。研究结果表明这种神经肽激素用一种新型的结合机制激活了称作G蛋白偶联受体（GPCRs）的一类受体。相关论文发表在《自然》（Nature）杂志上。

GPCRs是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，据报道，目前上市的药物中，前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物Cozaar，乳腺癌药物Zoladex等等。

今年顶级科学期刊《Science》和《Nature》发表了一系列的文章来解析GPCRs这一重要的蛋白质家族，揭示了S1P1受体、kappa型阿片受体（KOR）、NOP复合物-24、A2A腺苷受体等多个GPCRs的原子结构。此外，2012年最新的诺贝尔化学奖揭晓，正是颁给了“G蛋白偶联受体”研究领域做出杰出贡献的两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩·科比尔卡（Brian K. Kobilka）。

在这篇新的Nature文章中，研究人员将焦点放在了神经降压素受体上。神经降压素结合可在神经细胞中启动一系列的反应。从前的研究证实神经降压素有可能与帕金森氏症、神经分裂症、体温调节、疼痛和癌细胞生长有关。

研究的作者、NIH下属国立神经疾病和中风研究所(NINDS)科学家Reinhard Grisshammer博士说：“了解这种肽如何结合它的受体可以帮助科学家们设计出更好的药物。”

Grisshammer博士和同事们利用X射线晶体学显示了当受体与神经降压素结合时在原子细节上受体的样子。这些结果提供了最直接和详细的视图描述这种相互作用，有可能改变科学家们开发靶向相似神经受体药物的途径。

X射线晶体学是科学家们向结晶分子发射X射线以确定一个分子的形状和结构的一种技术。当X射线通过晶体时会改变方向或衍射，随后检测器检测到这些X射线，形成一种模式计算分子的原子结构。这些结构引导了科学家们思考蛋白质作用机制的方向。

神经降压素受体和其他的GPCRs属于一大类膜蛋白受体家族，这些受体可通过各种配体激活。以往的X射线晶体学研究显示较小的配体，例如肾上腺素和视黄醛可结合到它们各自GPCRs的中间以及受体表面下。与之相反，Grisshammer研究小组发现神经降压素结合到了受体的外面部分，即受体的表面。这些结果表明相比于其他的小配体神经肽以不同的方式来激活了GPCRs。

形成良好衍射的神经肽-结合GPCR晶体非常的困难。Grisshammer博士和同事们花费了多年时间才获得关于神经降压素受体的结果。在此期间，Grisshammer开始与英国剑桥分子生物学实验室的Christopher Tate研究组展开了合作。Tate实验室利用重组基因技术构建了紧密结合神经降压素的稳定的受体。同时Grisshammer实验室利用最新的方法结晶了与短版本神经降压素结合的受体。

发表新研究结果是第一个X射线晶体学研究揭示神经肽激动剂结合神经肽GPCRs的机制。Grisshammer博士表示还需要开展更多的工作全面了解这种GPCR的详细信号机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Reference: White et al., "Structure of the agonist-bound neurotensin receptor." Nature, published online October 10, 2012. DOI: 10.1038/nature11558

Neurotensin (NTS) is a 13-amino-acid peptide that functions as both a neurotransmitter and a hormone through the activation of the neurotensin receptor NTSR1, a G-protein-coupled receptor (GPCR). In the brain, NTS modulates the activity of dopaminergic systems, opioid-independent analgesia, and the inhibition of food intake; in the gut, NTS regulates a range of digestive processes. Here we present the structure at 2.8 Å resolution of Rattus norvegicus NTSR1 in an active-like state, bound to NTS8–13, the carboxy-terminal portion of NTS responsible for agonist-induced activation of the receptor. The peptide agonist binds to NTSR1 in an extended conformation nearly perpendicular to the membrane plane, with the C terminus oriented towards the receptor core. Our findings provide, to our knowledge, the first insight into the binding mode of a peptide agonist to a GPCR and may support the development of non-peptide ligands that could be useful in the treatment of neurological disorders, cancer and obesity.