Nature：诺奖分子离新药有多远

　　

生物通报道：几天前2012年诺贝尔化学奖颁给了G蛋白偶联受体领域的研究牛人美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡。由肽激活的G蛋白偶联受体是多种疾病的热门靶标，而研发这药物可是个颇具挑战的工程。日前研究人员得到了一种G蛋白偶联受体NTS1与肽结合时的活性结构，可能为这项工程提供了一个绝佳的契机。

我们体内有些肽是细胞间的化学信号，控制着情绪、行为、压力应答、血压、消化和癌症发展。它们一般与细胞膜上的受体蛋白相互作用，例如G蛋白偶联受体GPCR。GPCR负责将信息传达到细胞内的G蛋白，从而诱导产生特定的细胞反应。用药物激活这类GPCR可以改善相关疾病的治疗，不幸的是这类药物的研发特别困难，其中有部分原因就是缺少结合状态或激活状态的结构信息。再本周Nature网站发表的一篇文章中，White等研究者们展示了神经降压素受体NTS1与激活肽结合时的结构，NTS1就是一种与肽相互作用的典型GPCR。他们首次揭示了这类受体的激活机制，能够为药物研发提供实质性的帮助。

作为信号的肽往往通过大量氢键或静电作用与相应GPCR结合，这也是研发这类药物的一大难点，因为人们合成的药物很难在保持药用特性的同时做到这一点。此外，与细胞质蛋白不同，GPCR插入在细胞膜中，在结晶技术的水溶液中并不稳定。而White及其同事在方法上实现了诸多突破，这项成果是GPCR生化研究中最新的技术革新成果。

该研究中的NTS1蛋白结构，代表了一大类此前结构未知的β亚类GPCR，更重要的是该结构能够展现肽激活子与GPCR相互作用的机制。人们只知道肽激活子可能与相应GPCR的细胞外区域结合。而White等人所得到结构显示，神经降压素类似物的确与GPCR细胞外区域结合，并像钉子似的深深插入到受体内部。

由于激活子结合GPCR后会诱导其构象改变，GPCR激活状态的可靠结构对于药物研发非常必要的。White等人的结构清晰显示了NTS1与受体细胞外部分结合的机制，不过人们现在还不清楚这种结合如何转化为该受体在细胞质中的活性构象。也许人们只能对活性和非活性状态的GPCR构象进行直接比较，才能得到NTS1激活的全部细节，例如可以采用能将受体锁定在非活性构象的拮抗分子。

总的来说，NTS1的结构为药物研发提供了直接线索。研究显示，神经降压素类似物与GPCR的结合主要形成的是疏水键，而不是大量氢键或静电相互作用，而这对于药物开发者们来说绝对是个很好的消息。与肽相互作用的GPCR一直被认为“成药性差”，如果这一研究成果能够最终转化为新药物，White及其同事将首次打破这一魔咒。由于神经降压素是大脑中的神经递质，这样的药物将有望治疗精神分裂症等精神疾病。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Structural biology: Snapshot of an activated peptide receptor

Developing therapeutic drugs that target peptide receptors is challenging. The structure of one of these G-protein-coupled receptors, NTS1, activated and bound to a peptide, provides an excellent starting point.

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Structure of the agonist-bound neurotensin receptor

Neurotensin (NTS) is a 13-amino-acid peptide that functions as both a neurotransmitter and a hormone through the activation of the neurotensin receptor NTSR1, a G-protein-coupled receptor (GPCR). In the brain, NTS modulates the activity of dopaminergic systems, opioid-independent analgesia, and the inhibition of food intake; in the gut, NTS regulates a range of digestive processes. Here we present the structure at 2.8 Å resolution of Rattus norvegicus NTSR1 in an active-like state, bound to NTS8–13, the carboxy-terminal portion of NTS responsible for agonist-induced activation of the receptor. The peptide agonist binds to NTSR1 in an extended conformation nearly perpendicular to the membrane plane, with the C terminus oriented towards the receptor core. Our findings provide, to our knowledge, the first insight into the binding mode of a peptide agonist to a GPCR and may support the development of non-peptide ligands that could be useful in the treatment of neurological disorders, cancer and obesity.