浙江大学PI最新Blood文章

　　

生物通报道：来自浙江大学医学院，美国希望之城医疗中心等处的研究人员发现了一种天然产物在治疗白血病，诱发白血病细胞凋亡方面的重要作用，这有助于解决目前慢性髓细胞性白血病CML有效药物伊马替尼出现耐药性的问题，相关成果公布在Blood杂志上。

文章的通讯作者是浙江大学医学院首席研究员徐荣臻，主要研究方向为人恶性肿瘤发病机制和新型分子靶向性抗肿瘤药物的研究。2005年入选浙江省跨世纪学术和技术带头人重点资助人员。2001年获得美国癌症研究协会Young Investigator Scholar奖。2008年入选浙江省卫生高层次创新人才培养对象。现为国家自然科学基金项目，国家863项目等评审专家。

慢性粒细胞性白血病，也称为慢性髓细胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia, CML），是一类骨髓中主要粒细胞不受管制地增长，并在血液中积累而形成的白血病。这种获得性骨髓造血干细胞，即成熟的粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）进行恶性克隆衍生，通常并伴生一种骨髓增生性疾病，这种疾病源自一种称为费城染色体的染色体易位现象。

在20世纪末，伊马替尼作为首个上市的Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂（TKIs），在慢性髓性白血病治疗领域获得了巨大成功，引发了针对CML致病基因产物——BCR-ABL融合蛋白及其下游信号传导旁路的研究热潮。然而通过Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂药物治疗的患者，很大一部分会由于白血病干细胞，以及T315I突变Bcr-Abl而出现耐药性。

在这篇文章中，研究人员发现了一种天然产物能有效清除白血病干细胞，以及T315I突变Bcr-Abl克隆，这在之前从未被发现过。这种生物碱就是小檗胺（berbamine），这是一种双苄基异喹啉生物碱，临床已广泛用于治疗各种原因引起的白细胞减少症。

而且研究人员在深入探索中，出乎意料的发现了小檗胺抗白血病活性的关键特异性靶标——CaMKII γ，小檗胺能特异性结合在CaMKII γ的ATP结合位置，抑制其磷酸化，诱发白血病细胞的细胞凋亡。

更重要的是，CaMKII γ在白血病干细胞中高度激活，但在正常造血干细胞却活性低，因此将CaMKII γ识别可以作为小檗胺特异性靶标，以及调控多重LSC相关信号途径的分子开关，这也就解释了为什么小檗胺具有特殊的抗白血病活性。

研究人员还指出小檗胺也许是首个CaMKII γ ATP竞争抑制剂，未来可以作为一种新型分子靶向试剂，抑制CaMKII γ的活性，治疗白血病。

（生物通：张迪）

原文摘要：

CaMKII γ, a critical regulator of CML stem/progenitor cells, is a target of the natural product berbamine

Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been a remarkable success for the treatment of Ph+ chronic myeloid leukemia (CML). However, a significant proportion of patients treated with TKIs develop resistance due to leukemia stem cells (LSCs) and T315I mutant Bcr-Abl. Here we describe the unknown activity of the natural product berbamine that efficiently eradicates LSCs and T315I mutant Bcr-Abl clones. Unexpectedly, we identify CaMKII γ as a specific and critical target of berbamine for its anti-leukemia activity. Berbamine specifically binds to the ATP-binding pocket of CaMKII γ, inhibits its phosphorylation and triggers apoptosis of leukemia cells. More importantly, CaMKII γ is highly activated in LSCs but not in normal hematopoietic stem cells and co-activates LSC-related β-catenin and Stat3 signaling networks. The identification of CaMKII γ as a specific target of berbamine and as a critical molecular switch regulating multiple LSC-related signaling pathways can explain the unique anti-leukemia activity of berbamine. These findings also suggest that berbamine may be the first ATP-competitive inhibitor of CaMKII γ and, potentially, can serve as a new type of molecular targeted agent through inhibition of the CaMKII γ activity for treatment of leukemia.

作者简介：

徐荣臻

研究方向: (1)白血病病因与发病机制;(2)抗白血病分子靶向药物研究

个人简介

徐荣臻 医学博士，浙江大学医学院，研究员，博士研究生导师。
1991 浙江医科大学获得医学硕士学位，2001 浙江大学医学院获得医学博士学位，2001 美国约翰霍普金斯大学访问学者，2009-2010 美国City of Hope 国家医学中心访问学者。中华医学会浙江分会血液学会委员,国际输血和血液学杂志编委.

研究经历:
主要从事人恶性肿瘤发病机制和新型分子靶向性抗肿瘤药物的研究，近年来在人白血病细胞和肝癌细胞恶性增殖分子机制、新型分子靶向性抗白血病药物的研究领域取得了系列成果：(1)发现了蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2过度活化和异常分布参与成人白血病细胞恶性增殖病理过程，Shp2是一种新的白血病相关细胞原癌基因(Blood 2005，第一和共同通讯作者；Cell Research 2007，通讯作者）。(2) 发现了小分子化合物小檗胺能靶向性清除慢性髓系白血病干细胞，并证实通过抑制白血病干细胞存活必需的bcr/abl融合基因转录和核转录因子NF-κBp65进核独特机制诱导白血病干细胞死亡（已发表系列相关论文13篇）。设计和合成了系列新型小檗胺衍生物，已申请国家新药发明专利（专利申请号 200810060382.1，第一发明人）。(3) 发现了APOBEC3脱氨酶是肝癌细胞内诱发乙肝病毒HBX突变体产生的主要因子，证实APOBEC3脱氨酶及其诱发的HBX突变体能增强肝癌细胞克隆形成并促进其生长（Hepatology 2007，第一作者；Cellular Microbiology 2008，通讯作者）。
近年在国内外杂志发表学术论文50余篇， SCI收录论文20余篇，其中影响因子大于10有2篇（Hepatology 和 Blood）。2007年应邀在Cell Research发表专题述评。应邀担任Leukemia, Cell Biology International、Anti-cancer Drugs等国际期刊同行评审专家。获得国家发明专利1项，参编国家级工具书和教材2部。承担国家自然科学基金面上项目5项，“十五”科技攻关项目子课题1项，浙江省重大科研项目1项。浙江省自然科学基金3项。2005年入选浙江省跨世纪学术和技术带头人重点资助人员。2001年获得美国癌症研究协会Young Investigator Scholar 奖。2008年入选浙江省卫生高层次创新人才培养对象。现为国家自然科学基金项目，国家863项目等评审专家。

学科专长和研究方向：
1.人白血病病毒病因与发病机制
2.新型抗白血病分子靶向药物研发