Nature医学：HIV演化弄巧成拙

HIV感染后免疫系统会释放出大量的初始抗体，而病毒能够改变自己蛋白衣壳上的多糖来逃避这些抗体的攻击。研究人员最近发现病毒演化出的新糖基化模式，会催生更为广谱的抗体，该研究发表在十月二十一日的Nature Medicine杂志上。

　　

生物通报道：HIV感染后免疫系统会释放出大量的初始抗体，而病毒能够改变自己蛋白衣壳上的多糖来逃避这些抗体的攻击。而南非研究人员最近发现病毒演化出的新糖基化模式，会催生更为广谱的抗体，该研究发表在十月二十一日的Nature Medicine杂志上。

“我们往往假定，能够刺激免疫系统产生广谱中和性抗体的病毒一定非常特殊”，但这项新发现挑战了这一观点，荷兰阿姆斯特丹大学免疫学家Hanneke Schuitemaker评论道。

对于疫苗研发者来说，HIV是相当棘手的病毒。许多能被抗体靶标的重要病毒蛋白（抗原表位）往往是隐藏起来的，直到HIV与表达CD4的目标细胞结合（包括T淋巴细胞和巨噬细胞）。此外，HIV快速突变的基因组使其能够躲避免疫攻击，不被感染时免疫系统的第一波抗体识别。

尽管人们通过疫苗诱导广谱交叉中和性抗体的尝试还未成功，少数HIV患者在感染多年后体内却自然而然的出现了这种抗体。了解这些抗体所针对的表位，对于HIV疫苗研发非常重要，人们现已知道这类重要抗体有些识别的是gp120衣壳蛋白332位点上的多糖。

为了研究HIV演化及其相应抗体，南非国家传染病研究所的Penny Moore和Lynn Morris追踪了HIV-1-C女性患者体内的抗体滴度。科学家们发现，随着时间推移表达广谱交叉中和性抗体的患者越来越多。有两位女性患者体内产生了针对病毒332糖基化的中和性抗体，但最初感染她们的病毒并没有这样的糖基化。

“我们很震惊，”Moore说，一开始感染的病毒并没有332位点糖基化，而感染后出现了这样的糖基化病毒，从而使免疫系统产生相应的抗体。研究显示，在感染约一年后所有病毒332位点都被糖基化，所以患者血液中广谱中和性抗体的浓度较高。

研究人员认为，帮助病毒逃避第一波抗体攻击的演化又催生了更广谱的抗体，而病毒对这种抗体更敏感。为检验这一理论，Moore及其同事将急性感染期生成的抗体与表达332多糖表位的病毒结合起来。研究显示，这些抗体无法抵御后者的感染，说明演化出这一表位能使HIV逃避第一波抗体攻击。

研究人员将他们的研究范围扩展到七十位患者，他们发现有三分之一的患者体内都出现了上述模式。研究显示，332残基糖基化在建立感染的病毒中相当罕见，但在慢性感染期的病毒中很常见。这也是这些抗体往往能中和多位患者体内病毒的原因。

“这是我们首次真正了解病毒演化塑造相应抗体的过程，”Moore说。“了解病毒演化的模式，对于疫苗开发非常重要，”她预测可以用涵盖不同表位的疫苗持续接种，以模拟病毒的自然演化。

Duke大学病毒免疫学家David Montefiori发表评论说，尽管还不清楚为何建立感染的病毒没有这种糖基化，上述表位与其他表位相结合应该能成功用于疫苗研发。

Schuitemaker认为还有一个亟待解决的问题，那就是免疫系统针对新表位生成抗体的具体过程。这种广谱中和性抗体是由最初应答感染的B淋巴细胞产生的，还是由病毒表位变化后参与进来的其他B细胞产生的。“如果是不同的B细胞，也许能够通过疫苗直接触发它们”，而不需要模拟演化过程。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Evolution of an HIV glycan–dependent broadly neutralizing antibody epitope through immune escape

Neutralizing antibodies are likely to play a crucial part in a preventative HIV-1 vaccine. Although efforts to elicit broadly cross-neutralizing (BCN) antibodies by vaccination have been unsuccessful1, 2, 3, a minority of individuals naturally develop these antibodies after many years of infection4, 5, 6, 7. How such antibodies arise, and the role of viral evolution in shaping these responses, is unknown. Here we show, in two HIV-1–infected individuals who developed BCN antibodies targeting the glycan at Asn332 on the gp120 envelope, that this glycan was absent on the initial infecting virus. However, this BCN epitope evolved within 6 months, through immune escape from earlier strain-specific antibodies that resulted in a shift of a glycan to position 332. Both viruses that lacked the glycan at amino acid 332 were resistant to the Asn332-dependent BCN monoclonal antibody PGT128 (ref. 8), whereas escaped variants that acquired this glycan were sensitive. Analysis of large sequence and neutralization data sets showed the 332 glycan to be significantly under-represented in transmitted subtype C viruses compared to chronic viruses, with the absence of this glycan corresponding with resistance to PGT128. These findings highlight the dynamic interplay between early antibodies and viral escape in driving the evolution of conserved BCN antibody epitopes.