Nature：艾滋病治疗新抗体

　　

生物通报道  用抗体对抗HIV就如同用花园的水管来扑灭森林火灾。它们可以使病毒减速，但HIV病毒强有力地自我复制使得突变版本能够躲避这一关键的免疫反应。现在，一项实验表明将实验室生成的不同寻常、显著有效的抗体组合成一种鸡尾酒输入到小鼠体内，有可能作为一种新治疗补充或甚至替代抗逆转录病毒（ARV）药物。尽管从小鼠到人类还有很长的路要走，且生成治疗性抗体有可能是造价高昂的。但这一想法无疑激起了许多研究人员的兴趣。
 
这些最强有力的抗HIV抗体是从多年来无法控制HIV感染的未治疗患者处获得。这些所谓的广泛中和抗体(bNAbs)无法帮助到生成它们的人们，但它们的存在表明突变造成了日益多样化的病毒群体，转而推动免疫系统进化出一种更有效，能够对更多变异体起作用的反应。不幸的是，病毒还是可以轻易地突变绕过每个个体的bNAbs。现在由洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig领导的一个研究小组证实将靶向病毒不同部分的几种bNAbs组合到一起有可能能够战胜这一病毒。

Nussenzweig和同事们将这一成果发表在最新一期（10月24日）的《自然》（Nature）杂志上。在论文中他们对一种“人源化”小鼠模型进行了bNAbs测试。HIV无法在小鼠细胞中进行自我复制，因此他们购买的是免疫系统已遭受故意破坏的小鼠，然后研究人员用人类干细胞重建小鼠。在小鼠感染HIV后，研究人员对近期从人类处分离获得，然后在实验室培养物中人工生成为单抗的五种不同的bNAbs进行了测试。

ARV鸡尾酒治疗HIV感染者极其有效，但药物有着严重的长期毒性，且必须每天服用。此外，一些临床研究表明即便ARV能够多年完全抑制HIV，在停止治疗数周内病毒水平几乎总是急剧增高。如果bNAb治疗能够起作用，将具有明显的优势。Nussenzweig说：“这些抗体是来自人类的天然产物，应该不会有很多的副作用，且它们可以非常持久地起作用。有可能，每年只使用两或三次。”

当研究人员对bNAbs单一疗法进行测试时，HIV水平通常下降但在停止治疗两周内反弹，病毒突变逃避了给予的抗体。占据HIV表面蛋白不同位点的三种bNAb组成的鸡尾酒疗效也只略好一些。然而当研究人员将五种不同的bNAbs组合到一起，发现8只小鼠中有7只在长达60天的时间内病毒仍然受到抑制。

在两次小型人类研究失败后，几年前bNAb治疗的想法丧失了动力。在2005年6月的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上，瑞士苏黎世大学的Alexandra Trkola研究小组描述了将三种bNAbs组成的鸡尾酒给予14名HIV感染人类成效甚微。但Trkola指出现有的bNAbs比今天获得的这些效力要差得多。“这些新的有效的单克隆抗体以及新的人源化小鼠模型无疑打开了奇妙的可能性，”她说。

斯克里普斯研究所专门从事抗HIV bNAbs研究的免疫学家Dennis Burton认为在证实bNAb治疗在HIV感染人群中的价值之前这一“令人兴奋”的概念仍有很长的路要走。首先，HIV在人源化小鼠中无法自我复制至特别高水平，这意味着对于感染多年有更多样化病毒群的人们更难于用bNAbs治疗。且这些小鼠没有完整的免疫系统：人类或许会形成对抗这些单抗的抗体，使得它们失效。在严峻的现实面前，单克隆抗体是昂贵且难于大批量生产的。

Nussenzweig清楚地知道这些挑战。“这并不意味着在人类也会起作用。我知道它意味着应该在人类中开展测试，”他说。

生物通推荐原文摘要：

（生物通：何嫱）

HIV therapy by a combination of broadly neutralizing antibodies in humanized mice

Human antibodies to human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) can neutralize a broad range of viral isolates in vitro and protect non-human primates against infection1, 2. Previous work showed that antibodies exert selective pressure on the virus but escape variants emerge within a short period of time3, 4. However, these experiments were performed before the recent discovery of more potent anti-HIV-1 antibodies and their improvement by structure-based design5, 6, 7, 8, 9. Here we re-examine passive antibody transfer as a therapeutic modality in HIV-1-infected humanized mice. Although HIV-1 can escape from antibody monotherapy, combinations of broadly neutralizing antibodies can effectively control HIV-1 infection and suppress viral load to levels below detection. Moreover, in contrast to antiretroviral therapy10, 11, 12, the longer half-life of antibodies led to control of viraemia for an average of 60 days after cessation of therapy. Thus, combinations of potent monoclonal antibodies can effectively control HIV-1 replication in humanized mice, and should be re-examined as a therapeutic modality in HIV-1-infected individuals.