Nature子刊:阻击ALS毒性蛋白

【字体: 时间:2012年10月30日 来源:生物通

编辑推荐:

  日前,Gladstone研究所和斯坦福大学医学院发现,操纵一个基因能够中止神经细胞中毒性蛋白的累积,为包括ALS在内的多种神经退行性疾病提供了新的治疗策略。该研究发表在十月二十八日Nature Genetics杂志上。

  

生物通报道:肌萎缩侧索硬化ALS到目前为止还是一种不治之症。日前,Gladstone研究所和斯坦福大学医学院发现,操纵一个基因能够中止神经细胞中毒性蛋白的累积,为包括ALS在内的多种神经退行性疾病提供了新的治疗策略。该研究发表在十月二十八日Nature Genetics杂志上。

ALS患者通常在4075岁之间发病,这种疾病会破坏机体的运动神经元(控制肌肉活动的神经细胞),使患者经历肌肉萎缩、吞咽和呼吸困难和瘫痪,ALS往往在确诊后三到五年内快速发展并导致死亡。ALS不仅折磨着物理学家霍金,还导致了棒球传奇Lou Gehrig的去世。

Gladstone和斯坦福大学的这项研究是神经科学家和遗传学家的合作成果,展示了在ALS等复杂神经退行性疾病研究中跨学科合作的重要性。研究人员发现,在酵母细胞和大鼠神经元中关闭Dbr1基因,能够保护细胞不受TDP-43的毒性影响,而TDP-43蛋白是ALS种的关键蛋白。

TDP-43基因发生突变会使这种蛋白在细胞中累积,”Gladstone研究所的Robert V. Farese教授介绍道,“随着时间推移,TDP-43在运动神经元中累积达到毒性水平并结合关键性的RNA。现在普遍接受的理论是,这种结合干扰了RNA的正常功能并且损害了细胞的总体健康。结果神经元降解和死亡,导致ALS症状的快速发展。”

人们其实早就知道TDP-43ALS的病因,但却不能直接使这种蛋白失活,因为TDP-43蛋白是细胞生存所需的重要蛋白。然而这种蛋白过多就会产生毒性,于是研究人员必须利用其他基因来降低毒性蛋白的水平。Dbr1就是这样的一种基因,它所合成的酶在正常情况下负责分解RNA。研究团队发现,如果降低Dbr1的水平使其不能完全分解RNA,这些未处理的RNA就会形成诱饵,结合TDP-43蛋白并安全地将其储存起来,这样就能允许维持神经元健康的RNA继续其正常功能。

在这项研究中首次向人们展示,酵母是研究ALS的优秀模型。酵母中的许多RNA加工基因都与人类中的相似,其中就包括Dbr1。研究人员在酵母和大鼠神经元中发现,Dbr1基因都能够抑制TDP-43的毒性。

“尽管酵母和大鼠之间有几百万年的进化历程,我们还是在这两个模型中发现了同样的结果。”文章作者之一Matthew J Higgins博士说。“研究显示,多余RNA能够诱使TDP-43与之结合,而不去影响细胞生存的关键RNA,使细胞保持健康。”

下一步研究人员将会在动物模型中继续进行这项研究,随后再筛选可能抑制Dbr1的小分子。他们对这项研究非常乐观,相信这些发现会最终为ALS患者带来康复的希望。此外,这项研究还可能产生更深远的影响,因为TDP-43蛋白的毒性累积也出现在额颞叶痴呆等疾病中。

(生物通编辑:叶予)

生物通推荐原文摘要:

Inhibition of RNA lariat debranching enzyme suppresses TDP-43 toxicity in ALS disease models

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disease primarily affecting motor neurons. Mutations in the gene encoding TDP-43 cause some forms of the disease, and cytoplasmic TDP-43 aggregates accumulate in degenerating neurons of most individuals with ALS. Thus, strategies aimed at targeting the toxicity of cytoplasmic TDP-43 aggregates may be effective. Here, we report results from two genome-wide loss-of-function TDP-43 toxicity suppressor screens in yeast. The strongest suppressor of TDP-43 toxicity was deletion of DBR1, which encodes an RNA lariat debranching enzyme. We show that, in the absence of Dbr1 enzymatic activity, intronic lariats accumulate in the cytoplasm and likely act as decoys to sequester TDP-43, preventing it from interfering with essential cellular RNAs and RNA-binding proteins. Knockdown of Dbr1 in a human neuronal cell line or in primary rat neurons is also sufficient to rescue TDP-43 toxicity. Our findings provide insight into TDP-43–mediated cytotoxicity and suggest that decreasing Dbr1 activity could be a potential therapeutic approach for ALS.
相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 生物通商城 | 人才市场 | 核心刊物 | 特价专栏 | 仪器云展台 | 免费试用 | 今日视角 | 新技术专栏 | 技术讲座 | 技术期刊 | 会展中心 | 中国科学人 | 正牌代理商

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号