Cell：肥胖症治疗的新方向

贝斯以色列女执事医疗中心BIDMC的研究人员在十月二十六日的Cell杂志上发表文章，描述了神经递质GABA选择性驱动能量消耗的机制，还解析了棕色脂肪产热过程背后的神经环路。

　　

生物通报道：维持健康体重对于许多人来说并不是件容易事，不过我们的大脑和身体会联手维持能量平衡从而控制我们的体重。负责控制这一精妙平衡的是下丘脑中的复杂神经环路，一旦这些环路出现故障，就会导致肥胖症或者厌食症。

贝斯以色列女执事医疗中心BIDMC的研究人员在十月二十六日的Cell杂志上发表文章，进一步揭示了上述神经环路的复杂机制。文章描述了神经递质GABA选择性驱动能量消耗的机制，还解析了棕色脂肪产热过程背后的神经环路。

“我们的研究旨在揭示大脑控制食欲和燃烧卡路里的神经环路，”文章资深作者，BIDMC内分泌科教授Bradford Lowell说。“为此我们需要了解特殊神经元的功能，以及上下游神经元之间的信息传递。”

下丘脑这一珍珠大小的区域负责指导机体的多种重要功能，是大脑控制能量平衡的中心。大脑接受来自身体的反馈信号了解能量储存的状态，然后将这一信息与外界信息（例如人的情绪）加以整合，来调控进食和能量消耗，维持能量平衡。

研究人员针对下丘脑弓状核的神经元进行了分析，他们构建了特殊的基因工程小鼠。这些小鼠的神经元无法释放抑制性的神经递质GABA。研究显示，有这种缺陷的小鼠不仅肥胖，而且它们的肥胖主要是由卡路里消耗缺陷引起的，小鼠的食物摄取则完全没有受到影响。

随后他们又构建了另一种基因工程小鼠，其弓状核神经元可以在不同时间点选择性启动。研究人员希望分析弓状核神经元通过一系列下游神经元驱动棕色脂肪能量消耗的作用机制。近年来棕色脂肪成为了研究热点，这是因为它与负责储存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪能够消耗能量产热。

“由棕色脂肪组织介导的能量消耗对于维持体重非常关键，”文章第一作者，Dong Kong博士说。“我们发现了从根本上控制产热的下丘脑神经环路，这是一大进步，”Lowell补充道。研究人员发现当他们启动这些神经元时，能量消耗完全依赖于GABA的释放，说明弓状核神经元释放的GABA能够选择性地驱动能量消耗。

弓状核神经元的这种独特作用很重要，因为人们可以利用这一通路调节大脑对能量消耗的控制。尤为重要的是，弓状核神经元释放的GABA信号影响的是能量消耗而非食物摄取。

“全面绘制弓状核神经元环路中的上下游神经元现在非常重要，”Lowell补充道，他及其同事已经鉴定了该环路中的几种特殊神经元，但还需要进一步研究才能得到更为清晰明确的图谱。这项研究将为治疗肥胖症及其并发症（如糖尿病）提供新的主攻方向。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

GABAergic RIP-Cre Neurons in the Arcuate Nucleus Selectively Regulate Energy Expenditure

Neural regulation of energy expenditure is incompletely understood. By genetically disrupting GABAergic transmission in a cell-specific fashion, and by combining this with selective pharmacogenetic activation and optogenetic mapping techniques, we have uncovered an arcuate-based circuit that selectively drives energy expenditure. Specifically, mice lacking synaptic GABA release from RIP-Cre neurons have reduced energy expenditure, become obese and are extremely sensitive to high-fat diet-induced obesity, the latter due to defective diet-induced thermogenesis. Leptins ability to stimulate thermogenesis, but not to reduce feeding, is markedly attenuated. Acute, selective activation of arcuate GABAergic RIP-Cre neurons, which monosynaptically innervate PVH neurons projecting to the NTS, rapidly stimulates brown fat and increases energy expenditure but does not affect feeding. Importantly, this response is dependent upon GABA release from RIP-Cre neurons. Thus, GABAergic RIP-Cre neurons in the arcuate selectively drive energy expenditure, contribute to leptins stimulatory effect on thermogenesis, and protect against diet-induced obesity.