十大顶级科学家张毅Nature最新发现

　　生物通报道：几年前汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)选出了高影响力论文的数量最多的研究人员，其中分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一就是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授（现就职于哈佛医学院），其实验室2001年到2007年间发表5篇Cell，4篇Science，4篇Nature和4篇Nature子刊，是表观遗传学DNA甲基化研究领域的权威专家之一。

去年张毅教授研究组发现了第7种，和第8种DNA碱基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine），并在人体胚胎干细胞和实验鼠器官染色体组的DNA中发现了这两个碱基的踪迹。这项成果被众多科学家认为意义重大，对干细胞和癌症研究非常重要，也因此入选了2011年生物通生命科学十大新闻（2011生命科学十大新闻评选揭晓）。

上述研究的基础在于一种关键蛋白：Tet蛋白，这是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用。张毅教授研究组近年来都在围绕这一蛋白展开研究工作。

在最新这篇文章中，张毅研究组与加州大学圣地亚哥分校张坤（Kun Zhang，音译）合作，发现了Tet蛋白的又一新功能——Tet1能通过调控减数分裂基因表达来操控减数分裂过程。

减数分裂是生殖细胞特有的细胞分裂过程，能通过单倍体配子实现有性繁殖。在减数分裂启动之前，小鼠的原始生殖细胞会发生一系列的表观重编程步骤，比如CpG富集的DNA上，5mC位置会出现DNA甲基化的全面清除。虽然目前科学家们已经了解了减数分裂过程中关键的几个表观遗传调控因子，如DNMT3L，组蛋白甲基化转移酶G9A和Prdm9，但对于这一过程中基因的表达受到什么调控，以及如何控制正常减数分裂进行，知之甚少。

这一研究团队在小鼠中采用基因功能丧失方法（Loss of function），发现Tet1这一5mC特定双加氧酶，在小鼠卵母细胞减数分裂调控中扮演了重要角色。

研究显示，小鼠如果缺乏Tet1，虽然并不会对原始生殖细胞的全基因组范围内去甲基化造成极大的影响，但是却会导致DNA去甲基化出现缺陷，并且降低一组减数分裂基因的表达。

因此，研究人员认为这些发现揭示出了Tet1在减数分裂，以及雌性生殖细胞减数分裂基因活性调控中的重要作用。

去年张毅教授研究组也发表了Tet蛋白的相关研究成果：他们发现Tet蛋白能将受精卵中的5hmC氧化成5caC。研究人员还通过一系列的实验，证明虽然5mC向5hmC转变的过程是一个酶催化过程，但是在胚胎植入前，5hmC的丢失可能是依赖于DNA复制的被动过程。

这项研究揭示了去甲基化的一个关键步骤，有助于干细胞研究人员在治疗中应用体细胞重编程技术，以及对于干细胞自我更新特性的了解。

张毅教授表示，“虽然目前这一分子事件的生物学作用是什么，我们还不了解，但是我们会尝试分析这一过程”，“而且我们相信这对于发育来说是一个重要的过程，因为这一事件发生在细胞分化成其它任何特异细胞类型之前”。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Tet1 controls meiosis by regulating meiotic gene expression

Meiosis is a germ-cell-specific cell division process through which haploid gametes are produced for sexual reproduction1. Before the initiation of meiosis, mouse primordial germ cells undergo a series of epigenetic reprogramming steps2, 3, including the global erasure of DNA methylation at the 5-position of cytosine (5mC) in CpG-rich DNA4, 5. Although several epigenetic regulators, such as Dnmt3l and the histone methyltransferases G9a and Prdm9, have been reported to be crucial for meiosis6, little is known about how the expression of meiotic genes is regulated and how their expression contributes to normal meiosis. Using a loss-of-function approach in mice, here we show that the 5mC-specific dioxygenase Tet1 has an important role in regulating meiosis in mouse oocytes. Tet1 deficiency significantly reduces female germ-cell numbers and fertility. Univalent chromosomes and unresolved DNA double-strand breaks are also observed in Tet1-deficient oocytes. Tet1 deficiency does not greatly affect the genome-wide demethylation that takes place in primordial germ cells, but leads to defective DNA demethylation and decreased expression of a subset of meiotic genes. Our study thus establishes a function for Tet1 in meiosis and meiotic gene activation in female germ cells.