Cell重大成果:首张干细胞发育基因表达谱

【字体: 时间:2012年11月27日 来源:生物通

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  来自哈佛大学医学院,圣朱迪儿童研究医院等处的研究人员完成了造血干细胞发育不同阶段的基因表达谱,这将有助于识别指引胚胎干细胞向造血干细胞分化的关键因子,为未来干细胞工程研究提出了重要基础信息。这项研究公布在Cell Stem Cell杂志上,并被作为封面文章推荐。

  

生物通报道:来自哈佛大学医学院,圣朱迪儿童研究医院等处的研究人员完成了造血干细胞发育不同阶段的基因表达谱,这将有助于识别指引胚胎干细胞向造血干细胞分化的关键因子,为未来干细胞工程研究提出了重要基础信息。这项研究公布在Cell Stem Cell杂志上,并被作为封面文章推荐。


(吸血鬼拿着秘籍在兴致勃勃的制造血液,而秘籍便是造血干细胞发育阶段的基因表达谱)

领导这一研究的是干细胞研究领域牛人榜上的上榜研究员George Q. Daley,这位科学家在多能干细胞维持全能性的分子机制研究,多能干细胞向造血细胞分化等领域都作出了重要贡献,其实验室是最早建立人iPS细胞及病人来源iPS细胞的实验室之一,George Q. Daley也曾于2007年担任国际干细胞学会的主席。

之前的研究通过成人造血干细胞(HSC)及其后代的转录组学分析,已经揭示出了血液分化的分子机理,以及白血病的发病机制,但是仍然缺乏针对造血干细胞发育过程的一个分析。

这篇文章填补了这个空白,Daley等人从2500个小鼠胚胎和成年小鼠中分离纯化出了造血干细胞HSCs发育过程中的转录组,从中他们发现胚胎的造血元件主要集中在三个不同的转录状态特征:限定性卵黄囊(definitive yolk sac),HSCs作用的范围,以及限定性HSCs。

研究人员利用一种网络生物学为基础的方法,重构了HSC发育的各个阶段的基因调控网络,并且通过斑马鱼胚胎morpholino介导的敲除实验,功能性验证了HSC个体发育过程中的候选转录调控因子。

此外研究人员还发现体外分化的胚胎干细胞中的HSCs与限定性HSCs很相似,但是如果缺少Notch信号通路,可能会导致淋巴细胞缺陷。这些分析数据构建了造血干细胞的发育表达图谱,这将有助于识别HSC发育过程中的调控因子,并且能用于造血特向分化的工程学研究。

Daley研究组曾发现将普通循环血液中的细胞经过重组,获得了与胚胎干细胞从分子和功能上难以区分的细胞,这项研究为人们提供了快速得到干细胞源的途径以及获取胚胎干细胞的替代方法,被誉为革命性的成果。

在新完成的研究中,为生成诱导多能干细胞,研究人员先从26岁男性志愿者那里采集到血液,并将血液中只生产血细胞的干细胞——CD34+细胞分离出来,然后将它们放在添加了生长因子的环境中培养6天,以增加它们的数目。在CD34+细胞培养期间,研究人员用携带重组因子的病毒感染它们,于是通常在胚胎干细胞中表达的基因将CD34+细胞重新设置(reset)成胚胎状态。两周后,培养环境中出现了物理特性同胚胎干细胞相似的细胞。

为了解这些细胞是否从功能上也同胚胎干细胞类似,研究人员决定对CD34+的诱导多能干细胞的细胞线进行分析,看看它们带不带有干细胞的“标识”。结果他们发现,诱导多能干细胞表达出了与胚胎干细胞相同的“标识”,并且具有分化成不同特殊类型细胞的能力。

这一新的研究结果证明,人类血液中的细胞能够转变成干细胞。由于血液十分容易获得,因此将其转换成多能干细胞以得到针对病人的特殊干细胞提供了方便的途径。他认为,干细胞是重要的研究工具,有朝一日将用于治疗人类多种疾病。

原文摘要:

The Transcriptional Landscape of Hematopoietic Stem Cell Ontogeny

Transcriptome analysis of adult hematopoietic stem cells (HSCs) and their progeny has revealed mechanisms of blood differentiation and leukemogenesis, but a similar analysis of HSC development is lacking. Here, we acquired the transcriptomes of developing HSCs purified from >2,500 murine embryos and adult mice. We found that embryonic hematopoietic elements clustered into three distinct transcriptional states characteristic of the definitive yolk sac, HSCs undergoing specification, and definitive HSCs. We applied a network-biology-based analysis to reconstruct the gene regulatory networks of sequential stages of HSC development and functionally validated candidate transcriptional regulators of HSC ontogeny by morpholino-mediated knockdown in zebrafish embryos. Moreover, we found that HSCs from in vitro differentiated embryonic stem cells closely resemble definitive HSCs, yet lack a Notch-signaling signature, likely accounting for their defective lymphopoiesis. Our analysis and web resource will enhance efforts to identify regulators of HSC ontogeny and facilitate the engineering of hematopoietic specification.

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