Nature子刊对抗艾滋病、肝炎的武器

　　

生物通报道  来自加拿大和澳大利亚的科学家们发现了一种新基因，证实其不仅对胚胎存活至关重要，还掌握了治疗以及潜在控制艾滋病病毒（HIV）、肝炎及肺结核等慢性感染的关键。研究结果发表在11月26日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

新研究中发现的这一称作Arih2的基因对于免疫系统功能至关重要，其负责决定是否对某种感染做出免疫反应。这一发现对于治疗如HIV等“耗尽”和关闭免疫系统的慢性严重感染，以及如类风湿性关节炎和败血症等慢性炎症具有重要的意义。

传染病专家和研究员Marc Pellegrini博士说他们是在树突状细胞中发现Arih2的。树突状细胞是免疫系统的哨兵，当机体内有外源入侵物存在时其发挥敲响警钟的重要作用。“Arih2负责让免疫系统做出最基本且最重要的决定——是应该启动及推动免疫反应，或是关闭变异反应以避免形成慢性炎症或自身免疫。如果做出错误的决定。机体将要么受到感染，要么发生自身免疫，” Pellegrini说。

Pellegrini博士说虽然我们的免疫系统能够非常有效地对抗大量的感染，一些生物体却相应地开发出了一些机制来逃避或抵抗免疫系统，使得它们能够在人体内存留。“在进化过程中，一些生物体摸索出一些途径来耗尽我们的免疫系统直至导致免疫系统被关闭，在艾滋病、乙型肝炎和肺结核中就是这种情况。这些生物体对抗免疫反应，通过感染一次又一次地刺激T细胞导致其被耗尽或丧失能力。利用当前的这一发现，我们可以绕过这些机制，短暂地恢复免疫反应以增强免疫系统，帮助清除这些感染。”

Greg Ebert博士说研究小组现正检测慢性感染过程中短时间关闭Arih2对于免疫反应的影响。“我们正在探讨在慢性严重感染中如何操纵Arih2及相关信号通路来促进免疫，我们知道在这种情况下免疫反应通常是不充分的，” Ebert博士说。

Ebert博士认为作为一个药物靶点其具有重大的前景。“Arih2具有一种独特的结构，我们相信这能使它成为一种治疗性药物的极好的靶点，因为它不太可能会影响其他的蛋白引起不必要的副作用。由于Arih2对于生存是至关重要的，我们现在需要观测短期关闭这一基因的影响，看看是否能为促进免疫反应清除感染，同时避免不必要的或间接的损伤或自身免疫开启一扇机会之窗，” Ebert博士说。

Pellegrini博士说可能还需要多年的时间才能将这一发现转换为药物应用于人类。“获得这一发现我们感到非常兴奋。Arih2是非常重要的一种基因，参与做出免疫系统最基础和最重要的决定：是否启动免疫反应对抗感染。这一发现对于操纵免疫反应对抗感染以及抑制慢性炎症或自身免疫具有重要意义，我们可以靶向这一基因尝试在一个或另一个方向上（或者促进或者抑制它）来推动免疫反应。它很可能是少数可设为靶标的基因或信号通路中的一个，并有可能很快地开发出一种药物。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

ARIH2 is essential for embryogenesis, and its hematopoietic deficiency causes lethal activation of the immune system

The E3 ligase ARIH2 has an unusual structure and mechanism of elongating ubiquitin chains. To understand its physiological role, we generated gene-targeted mice deficient in ARIH2. ARIH2 deficiency resulted in the embryonic death of C57BL/6 mice. On a mixed genetic background, the lethality was attenuated, with some mice surviving beyond weaning and then succumbing to an aggressive multiorgan inflammatory response. We found that in dendritic cells (DCs), ARIH2 caused degradation of the inhibitor IκBβ in the nucleus, which abrogated its ability to sequester, protect and transcriptionally coactivate the transcription factor subunit p65 in the nucleus. Loss of ARIH2 caused dysregulated activation of the transcription factor NF-κB in DCs, which led to lethal activation of the immune system in ARIH2-sufficent mice reconstituted with ARIH2-deficient hematopoietic stem cells. Our data have therapeutic implications for targeting ARIH2 function.