Nature：经典癌信号通路新发现

来自北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症研究中心，哈佛大学的研究人员发现了Ras这一经典癌信号通路的一种替代机制，即无需突变，或者激素刺激，就能激活Ras。

　　

生物通报道：Ras蛋白在细胞生长调控方面扮演了重要的角色，这种蛋白之所以备受瞩目，主要就是因为在超过30％的癌症中，都发现这种蛋白编码基因的突变，因此Ras基因被称为人类最普遍的致癌基因，Ras蛋白及其相关的信号通路也就成为了癌症研究人员的重点之一。

近期来自北卡罗莱纳大学Lineberger综合癌症研究中心，哈佛大学的研究人员发现了这一经典癌信号通路的一种替代机制，即无需突变，或者激素刺激，就能激活Ras。

在健康的细胞中，Ras能将激素信号传递到细胞内，随即细胞作出迅速的应答——细胞生长，器官和组织发育。如果Ras出现突变，导致RAS基因长期激活这些信号，那么就会导致肿瘤的发生和发展。

在这项11月公布的最新研究中，研究人员发现当泛素蛋白在一特殊位点上对Ras进行修饰的时候，就能将Ras蛋白锁定成一种激活状态，因此研究人员认为，这种单个泛素Ras修饰过程，也称为单泛素化(monoubiquitination)，能通过干扰另外一种GTP酶活化蛋白：GAP的活性，开启Ras，进入一种活性信号状态。

在此之前，这篇文章的两位作者，哈佛大学的Atsuo Sasaki 和Lewis Cantley曾研究证实，单泛素化能促进Ras活化，以及其介导的肿瘤发生过程。

而最新这篇文章中，第一作者Rachael Baker博士研发出了一种新方法，对Ras进行泛素修饰，继而分析这种泛素修饰对于Ras活性会造成哪些影响。

结果他们发现，在一个特定位点上加上泛素修饰基团，能令Ras激活，这个过程与致癌基因突变非常相似，都会增加癌症形成的可能性，Baker博士表示，这种反应可以通过细胞中去除泛素的酶逆转，因此这些酶未来可成为药物研发的靶标。

由于Ras和癌症之间的密切联系，因此研究人员一直都认为Ras是药物研发中一个颇具吸引力的靶标。然而即使在这方面付诸了相当大的努力，但是Ras本身现在被认为是“无成药性（undruggable）”的，研究人员只好想其它的办法，研发靶向活性Ras的药物。这不仅对于癌症治疗有益，而且由于RAS基因与一些发育疾病有关，譬如努南综合征（Noonan syndrome），Costello综合征，以及自身免疫性淋巴增生综合征，因此应用范围广泛。

文章的通讯作者之一，Sharon Campbell教授总结道，“了解了泛素如何激活Ras，还只是解析这一细胞调控新机制的第一步。”

下一步研究人员还将详细分析这种泛素作用在癌症发生过程中的作用，首先是在细胞和动物中进行分析，最终将应用于癌症患者。

这项工作得到了美国国立卫生研究院的资助R01CA089614（SLC），R01GM073180-06S1（HGD），R01GM073960和R01GM073151，R01GM41890和P01CA117969（LCC）等。

这一研究组此前还曾获得GPCR信号途径的研究突破。GPCR——G蛋白偶联受体，介导着对多种刺激物的细胞应答。但是一直以来研究人员还不清楚特殊的应答到底是如何被调节的，这主要是由于GPCR的类型远远超过启动下游信号的G蛋白heterotrimers的数量。 

研究组成员分析含有DEP结构域的蛋白，发现了DEP结构域负责GPCR的特异性识别。他们分析了G蛋白信号途径（RGS）蛋白Sst2的酵母调节因子，并且证实Sst2蛋白中的DEP结构域能够与它的同类GPCR（Ste2）的结合。DEP结构域介导的结合通过替换RGS蛋白质接近它的底物（受体活化Gα亚单元）。Sst2能够停泊在Ste2在细胞质中的尾巴上。DEP结构域介导影响因子和调节因子靶向特定的GPCR的这一发现为描述这种应答的本周、持续时间和特异性提供了一种方法。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Site-specific monoubiquitination activates Ras by impeding GTPase-activating protein function

Cell growth and differentiation are controlled by growth factor receptors coupled to the GTPase Ras. Oncogenic mutations disrupt GTPase activity, leading to persistent Ras signaling and cancer progression. Recent evidence indicates that monoubiquitination of Ras leads to Ras activation. Mutation of the primary site of monoubiquitination impairs the ability of activated K-Ras (one of the three mammalian isoforms of Ras) to promote tumor growth. To determine the mechanism of human Ras activation, we chemically ubiquitinated the protein and analyzed its function by NMR, computational modeling and biochemical activity measurements. We established that monoubiquitination has little effect on the binding of Ras to guanine nucleotide, GTP hydrolysis or exchange-factor activation but severely abrogates the response to GTPase-activating proteins in a site-specific manner. These findings reveal a new mechanism by which Ras can trigger persistent signaling in the absence of receptor activation or an oncogenic mutation.