刘锋教授Science子刊解析癌症信号机制

　　

生物通报道  由德克萨斯州立大学医学健康中心研究人员领导的一个研究小组在新研究中证实在磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDPK1)核易位通过刺激增殖和抗凋亡信号从而促使了肿瘤发生。这一研究发现为有效治疗磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）信号激活癌症指明了新方向。相关成果发表在11月6日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家、美国得克萨斯州立大学医学健康中心圣安东尼奥分校刘锋（Feng Liu）教授。其主要从事于糖尿病，肥胖，及胰岛素抵抗分子机理的研究。在Nature Cell Biology, PNAS, JBC等国际权威杂志发表论文70多篇，曾获得美国糖尿病协会生涯发展奖（Career Development Award）、美国心脏病协会以已故美国总统伦敦-强生命名的科学研究奖等。

PI3K是一种与细胞内信号转导有关的脂类分子，它参与调控多种生物学事件，如细胞分化、增殖以及细胞周期和能量代谢等。PI3K和其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt(或PKB)所组成的信号通路因其与肿瘤发生发展的相关性，近年来备受瞩目。 PI3K-Akt信号通路在广泛的人类肿瘤谱中失调， 该通路某些成分的突变所导致的功能获得或功能缺失能够引起细胞转化，这条通路调节肿瘤细胞的增殖和存活, 与肿瘤的侵袭转移行为也密切相关，因此当前成为了靶向性肿瘤治疗的研究热点。

以往的研究证实PI3K-Akt信号激活其中的一种机制就是招募磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(phosphoinositide-dependent protein kinase 1 ，PDPK1)，与PI3K生成的磷酸肌醇结合激活它，从而在质膜胞质侧磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶Akt。然而，近期有研究发现在PI3K信号激活的细胞中，一些PDK1定位到了细胞核中，然而目前对于其分子作用仍不是很清楚。

在这篇文章中，研究人员在小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)中证实PDK1核定位促进了Akt依赖的细胞增殖，抑制了抗凋亡信号。核PDK1通过抑制FOXO3A依赖的p27Kip1编码基因转录促进细胞增殖，通过抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）促进了细胞存活。具有核定位PDK1的细胞显示非贴附性生长（anchorage-independent growth）。当研究人员将将表达核定位突变PDK1的MEFs的移植到无胸腺的裸鼠中证实其可以导致实体瘤形成。分析人类前列腺肿瘤样本，证实胞质定位的PDK1只与早期、低风险肿瘤有关，而核定位PDK1则与高风险肿瘤有关。这些结果表明PDK1核定位与肿瘤分级密切相关。

新研究结果表明细胞核中的PDK1是致癌性的，核易位PDK1在小鼠和人类的致癌细胞转化及肿瘤进展中起重要作用。治疗性阻断PDK1核易位有可能治疗PI3K活性激活的癌症的一条有潜力的新策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Proliferative and Antiapoptotic Signaling Stimulated by Nuclear-Localized PDK1 Results in Oncogenesis

 Enhanced activation of phosphoinositide 3-kinase (PI3K) is a hallmark of many human tumors because it promotes cell proliferation and survival through several mechanisms. One of these mechanisms is the phosphorylation of the serine and threonine kinase Akt at the cytosolic side of the plasma membrane by phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1), which is recruited and activated by binding to the phosphoinositides produced by PI3K. We previously demonstrated increased nuclear accumulation of PDK1 in cells with enhanced PI3K activity. We report that nuclear PDK1 promoted cell proliferation by suppressing FOXO3A-dependent transcription of the gene encoding p27Kip1 (an inhibitor of cell cycle progression), whereas it enhanced cell survival by inhibiting the activation of c-Jun amino-terminal kinase. Cells with nuclear-localized PDK1 showed anchorage-independent growth, and when injected into mice, these cells induced the formation of solid tumors. In human prostate tumors, cytoplasmic localization of PDK1 correlated only with early-stage, low-risk tumors, whereas nuclear PDK1 localization correlated with high-risk tumors. Together, our findings suggest a role for nuclear-translocated PDK1 in oncogenic cellular transformation and tumor progression in mice and humans.

作者简介：

刘峰

1982年毕业于武汉大学生物系。1985年赴美留学并于1990年在美国衣阿华州立大学获生物化学博士学位。1991到 1995年在美国斯坦福大学从事博士后研究。1996年被聘为美国德克萨斯州立大学医学健康中心圣安东尼奥分校药理系及生物化学系助理教授，2001年提为副教授，获终身教职，2005提为终身教授。刘峰博士现为中南大学代谢综合征研究中心主任，国家“****”特聘教授，美国NIH肥胖及糖尿病发病分子机理研究基金评审组(Cellular Aspects of Diabetes and Obesity Study Section)评委。 先后担任美国糖尿病协会科研基金评审委员会评委、美国心脏病协会科研基金评审委员以及退伍军人协会科研基金评审委员会特邀评委，北美中华糖尿病学会第一任主席，中国国家自然科学基金委员会生物医学类重点课题海外专家评委等。

主要从事于糖尿病，肥胖，及胰岛素抵抗分子机理的研究。先后发表论文70多篇，大多发表在一些有影响力的杂志 上，包刮Nature Cell Biology, PNAS, JBC etc. 先后获得美国糖尿病协会生涯发展奖（Career Development Award）、美国心脏病协会以已故美国总统伦敦-强生命名的科学研究奖等。