Science医学：推动反义寡核苷酸治疗的逆袭

　　

生物通报道  来自美国加州洛杉矶分校的研究人员发现了一种可使针对杜氏肌营养不良症（DMD）的反义核苷酸疗法变得更为有效的辅助药物。联合两种治疗方法将有望显著减缓这一肌肉消耗性疾病的进展。相关论文发表在12月12日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

杜氏肌营养不良症是一种主要影响男孩的遗传疾病，全球平均每３6００名男婴中就有一人罹患此病。患者在两三岁时就会出现肌肉无力症状，行走困难，一般到十多岁就会彻底丧失行走能力，需要坐轮椅，到二十多岁还可能会因心肌、肺肌无力而死亡。

Duchene基因突变是导致DMD发生的病因。Duchene基因定位在X染色体上，对于肌细胞的正常功能至关重要。突变会导致肌细胞膜下抗肌萎缩蛋白（dystrophin）生成障碍，引起肌肉、心脏以及呼吸系统衰退。

反义核苷酸技术是将短的DNA或RNA运送至靶组织，通过干扰RNA的加工过程从而达到调整基因表达的一种技术，早期主要是应用于治疗恶性肿瘤。近年来基因治疗的兴起和发展使研究人员开始将基因治疗应用于DMD的治疗，不少研究者都尝试将反义核苷酸技术应用到DMD的治疗上，通过修补基因剪接体系，敲除突变基因中的一个或多个外显子，使得细胞机器“跳过”外显子，纠正受到破坏的读码框，从而恢复正常抗肌萎缩蛋白的表达。目前这种疗法还没有被常规性地使用，部分原因是因为它还不够有效。

来自加州大学洛杉矶分校的人类遗传学教授Stan Nelson，以及微生物学、免疫学和分子遗传学教授Carrie Miceli希望能够找到一些能够使外显子跳读（exon skipping，生物通译）药物变得更有效的分子，从而使得患者能够生成足够的抗肌萎缩蛋白，恢复正常的肌肉功能。

通过采用一种高通量分子筛查技术，研究人员检测了数千个小分子，最终发现了一种称作丹曲林（dantrolene）的药物。随后，与加州大学洛杉矶分校的神经病学教授Melissa Spencer合作，他们在一种DMD小鼠模型中对丹曲林联合反义核苷酸治疗进行了测试。结果显示这种辅助性药物与反义药物协作以帮助患者生产抗肌萎缩蛋白——虽然不足以治愈该疾病——但却足以使其减缓进展成为可能。丹曲林治疗过的小鼠要比那些仅由反义药物治疗过的小鼠强健，并能比未经治疗的小鼠在一根线上悬吊的时间长出50%。这些疗效会可在小鼠身上持续3周。

Nelson 说：“由于已获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，丹曲林是一个非常有吸引力的候选药物。它在人类中安全应用已有数十年，因此我们无需经历漫长且昂贵的药物开发过程。在新研究中，我们发现，这一药物能够与当前对DMD男孩进行测试的外显子跳读药物协同发挥作用，对此我们感到非常高兴。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Dantrolene Enhances Antisense-Mediated Exon Skipping in Human and Mouse Models of Duchenne Muscular Dystrophy

Duchenne muscular dystrophy (DMD) causes profound and progressive muscle weakness and loss, resulting in early death. DMD is usually caused by frameshifting deletions in the gene DMD, which leads to absence of dystrophin protein. Dystrophin binds to F-actin and components of the dystrophin-associated glycoprotein complex and protects the sarcolemma from contraction-induced injury. Antisense oligonucleotide–mediated exon skipping is a promising therapeutic approach aimed at restoring the DMD reading frame and allowing expression of an intact dystrophin glycoprotein complex……