华人女科学家Science揪出癌症的罪魁祸首

来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现了一个分子开关，证实其可在无雄性激素刺激的情况下促使晚期前列腺癌扩散。研究人员表示这一发现有可能促成对不再受控于激素阻断药物的前列腺癌的新治疗。研究论文发表于12月14日的《科学》（Science）杂志上。

　　

生物通报道  来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现了一个分子开关，证实其可在无雄激素刺激的情况下促使晚期前列腺癌扩散。研究人员表示这一发现有可能促成对不再受控于激素阻断药物的前列腺癌的新治疗。研究论文发表于12月14日的《科学》（Science）杂志上。

来自Dana-Farber癌症研究所的Myles Brown教授和刘小乐 (Xiaole Shirley Liu)教授为这篇论文的共同通讯作者。刘小乐教授早年毕业于北京大学，其研究工作侧重于基因调控机制的生物信息和计算生物学研究，是该领域的领军人物。作为国际 ChIP-on-Chip 数据分析方面的开拓者，对前列腺癌、乳腺癌等研究也做出了突出贡献。目前其担任哈佛大学公共卫生学院生物统计与计算生物学系的终身正教授、Dana-Farber 肿瘤研究所功能性癌症表观遗传组学中心主任, 和同济大学生物信息学系教授并****讲座教授。

在这篇论文中，研究人员报告称发现了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表达增高的一种蛋白——EZH2的分子开关。

EZH2是一种蛋白质复合物的组成部分，该复合物通常起关闭基因表达的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌细胞中，“它没有以人们曾经认为的那种方式起作用，” Myles Brown博士说。与之相反，EZH2切换到了一种不同的模式，激活了细胞生长基因（甚至在缺乏雄激素时），从而刺激了癌症的危险生长及扩散。

由此，研究人员提出用药物来抑制EZH2这一意想不到的功能，有可能是治疗CRPC肿瘤的一种有效新策略。

大多数的前列腺肿瘤都是由雄激素推动。当其与癌细胞中的性激素受体相互作用，让受体接收到雄激素信号时，受体会将命令传送到细胞核促进细胞分裂和生长。

采用手术去势（Surgical castration）或给予药物阻止雄激素生成，可以控制已扩散至前列腺外的癌症。然而在接受数年的治疗后，这些癌症往往会脱离对雄激素的需求，产生抵抗性。Brown说肿瘤细胞重编程这些雄激素受体，从而使它们能够在缺乏激素刺激的情况下激活细胞生长基因。

众所周知，EZH2是一种“表观遗传调控因子”，这意味着它可以不改变DNA的结构来调控基因的活性。Brown说以往的研究发现，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平显著增高，但研究人员认为这一蛋白主要是通过关闭基因活性来发挥了作用——这是它的正常功能。

研究人员在其他癌症中对阻断EZH2活性的几种药物进行了测试，他们的目的是用这些药物来阻断EZH2蛋白的基因抑制作用。结果，研究人员发现它们存在有害副作用风险。Brown说：“我们发现这并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在这些癌症中，EZH2对雄激素受体起作用，开启了与细胞生长有关的基因。”因此，他认为采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制剂，或许是治疗雄激素抵抗性前列腺癌的一种安全有效的策略。

此外，Brown说EZH2蛋白本身是通过一种称为PI3K的分子信号通路激活。当前有几种PI3K抑制剂正在开展临床实验。组合几种药物同时抑制这一信号通路和EZH2蛋白，或许是对抗这种抵抗性前列腺癌的另一条途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

EZH2 Oncogenic Activity in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells Is Polycomb-Independent

Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.

作者简介：

刘小乐
 
青年时代就读于天津南开中学, 1992 年考入北京大学生物系。 1994 年转学到美国史密斯女子学院 (Smith College) 双修生物化学和计算机科学, 三年后以最高拉丁荣誉毕业 (Summa Cum Laude, 授予全校积分最高的 1% 的毕业生)。2002 年于斯坦福大学取得生物医学信息学博士和计算机科学辅修博士学位后, 被直接聘为哈佛大学终身制助理教授。她目前担任哈佛大学公共卫生学院和 Dana-Farber 肿瘤研究所生物统计与计算生物学系的副教授, 和同济大学生物信息海外团队教授。

研究领域：
刘小乐的工作侧重于基因调控机制的生物信息和计算生物学研究。她的科研组通过整合全基因组 ChIP-chip/Seq, 核小体定位, 组蛋白修饰, 基因表达谱, 基因组序列等数据, 构建转录与表观遗传调控的计算和统计模型。

成果与获奖:
刘小乐发表了 70 篇文献 (26 篇是(共同)第一或通讯作者), 包括 19 篇在 Nature/Cell 系列中 (其中 7 篇是(共同)第一或通讯作者)。根据 Google Scholar 统计她的 H-index 为 28，就是说她有 28 篇论文被引用超过 28 次。 她做过 26 场国际会议特邀学术报告, 在世界各地的大学与研究机构举行过 50 次讲座和研讨会。她担任 19 家期刊 (包括 Nature, Nature Genetics, Nature Review Genetics, 和Nature Biotechnology) 和 3 个国际会议的审稿人, 并且先后担任 Genomics, Annals of Applied Statistics, Biostatistics, 和 BMC Bioinformatics 的编委。她还参与了 9 个美国国内或国际科学会议的组织和程序委员会。
  
刘小乐 2002 年成为高等教育年鉴 (The Chronicle of Higher Education) 的封面人物, 获得了Bioinformatics Whiz 和 rising star 的美誉。她 2005 年获得 Claudia Adams Barr 创新基础癌症研究奖, 2006 年获得国防部前列腺癌研究计划新人奖,  2008 年获得 Sloan 基金会研究奖金。她目前担任三项美国卫生部 (NIH) 资金和一项国防部资金的 PI (Principle Investigator), 以及六项 NIH 资金的骨干 (Co-Investigator)。她还担任美国卫生部, 自然科学基金, 和国防部医学研究计划的评审团委员。