Nature重要发现:独特的非编码RNA

【字体: 时间:2012年12月04日 来源:生物通

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  我们的皮肤表皮是由许多不同细胞类型构成的混合体,每种细胞类型都有非常明确的职责。这样复杂的组织,其生成或分化在细胞水平上需要进行大量的协调,这一过程发生故障可以导致灾难性的后果。现在,来自斯坦福大学医学院的研究人员确定了这一分化过程的一个主要调控因子。

  

生物通报道 我们的皮肤表皮是由许多不同细胞类型构成的混合体,每种细胞类型都有非常明确的职责。这样复杂的组织,其生成或分化在细胞水平上需要进行大量的协调,这一过程发生故障可以导致灾难性的后果。现在,来自斯坦福大学医学院的研究人员确定了这一分化过程的一个主要调控因子。研究成果发表在12月2日的《自然》(Nature)杂志上。

论文的资深作者、斯坦福大学医学院皮肤科主任及教授Paul Khavari 博士说。“从皮肤癌到湿疹,近一半的美国人在他们一生的某个时候都会受累于某些表皮分化疾病。了解这一分化发生的机制,不仅对于疾病的治疗,对于组织再生甚至是干细胞科学研究都具有重大的意义。”

Khavari和同事们发现,就像在大型繁华地段交通警察指示车辆停至特定泊车位一样,新发现的称作TINCR的分子引导前体细胞沿着信号通路走向特殊的发育命运。它是通过结合和稳定分化特异性遗传信息——信使RNAs(mRNAs)来实现这一功能的。研究人员发现阻断TINCR活性,可以终止所有表皮细胞的分化。

“这完全是一种独特的机制,揭示了这一过程调控之前不为人所知的部分,”Khavari说。

令人惊讶的是,这一特别的协调因子并不是某种蛋白(蛋白质历来被认为是细胞中主要的行动者和引导者,尽管这一观点现在某种程度上有所改变)。相反,它属于一类较新的、日益具有影响的调控分子——长链非编码RNAs(lncRNAs)。这些分子之所以这样命名是因为它们不携带生成蛋白质的指令。且它们的序列长于其他的调控RNAs——microRNAs。

然而即便是在lncRNAs中,TINCR以及它在表皮分化中的作用都是独特的。

“这项工作揭示了调控RNAs在基因激活中的一个新作用——稳定了选择的信使RNA转录物。这一发现突显了调控RNAs微调基因表达的能力,”共同作者、皮肤科教授Howard Chang博士说。

研究人员通过寻找相较祖细胞,在称作角质细胞(keratinocyte)的分化表皮细胞中更高水平表达的RNAs,从而鉴别出了这一分子。他们发现角质细胞中的TINCR(“终末分化诱导非编码RNA”简称,terminal differentiation-induced non-coding RNA)表达水平比祖细胞中高150倍。为了弄清TINCR的作用,他们开发出了两种新的测试:一种帮助研究人员鉴别RNA分子间的互作,另一种分析调控RNA与蛋白质伙伴的互作。随着研究人员继续鉴别出RNA分子所起的关键性调控作用,这样的技术将变得越来越重要。

“这些长链非编码RNAs并没有像蛋白质一样具有可识别的经典的基序。而我们需要知道的是它们有可能与哪些其他的分子发生了物理互作,以真正了解它们的生物作用,” Khavari说。

研究人员将第一种方法命名为RIA-Seq,这种方法是将一种RNA互作分析与深度测序技术相结合鉴别TINCR的伙伴RNA。利用RIA-Seq,研究人员发现TINCR和它的伙伴RNA都具有一种相同的调控结合的短序列。且许多的伙伴RNA 编码了分化过程必需的蛋白。

Khavari 说:“这些保守的、互补的基序或许有助于TINCR配对并稳定它的信使RNAs伙伴。TINCR有可能以这种方式充当了与表皮分化相关的许多mRNAs的支架。”

第二种方法是利用一种芯片,研究人员让TINCR与9,400种人类蛋白相接触。他们发现其中一种称作STAU1的蛋白强有力地结合了TINCR。过去并未显示STAU1与表皮分化相关,然而研究人员发现阻断STAU1活性,以与阻断TINCR相似的方式阻止了分化。

Khavari 说:“这一效应对于表皮组织是非常特异的。它表明自然进化出了一种简单的机制来控制大量基因的组织特异性表达。我们想更多地了解这一TINCR -STAU1复合物,从而更深入地了解生物化学水平上它的作用机制。”

除确定了一种新的lncRNA在表皮分化中的独特作用,Khavari和Chang说他们还非常兴奋于开发出了一些可用于了解细胞中这些调控RNAs功能的新工具。“这确实有助于大幅度扩展我们的工具箱,我们可以利用它们来分析RNA与蛋白质的互作机制,” Khavari说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Control of somatic tissue differentiation by the long non-coding RNA TINCR

Several of the thousands of human long non-coding RNAs (lncRNAs) have been functionally characterized1, 2, 3, 4; however, potential roles for lncRNAs in somatic tissue differentiation remain poorly understood. Here we show that a 3.7-kilobase lncRNA, terminal differentiation-induced ncRNA (TINCR), controls human epidermal differentiation by a post-transcriptional mechanism. TINCR is required for high messenger RNA abundance of key differentiation genes, many of which are mutated in human skin diseases, including FLG, LOR, ALOXE3, ALOX12B, ABCA12, CASP14 and ELOVL3. TINCR-deficient epidermis lacked terminal differentiation ultrastructure, including keratohyalin granules and intact lamellar bodies. Genome-scale RNA interactome analysis revealed that TINCR interacts with a range of differentiation mRNAs. TINCR–mRNA interaction occurs through a 25-nucleotide ‘TINCR box’ motif that is strongly enriched in interacting mRNAs and required for TINCR binding. A high-throughput screen to analyse TINCR binding capacity to approximately 9,400 human recombinant proteins revealed direct binding of TINCR RNA to the staufen1 (STAU1) protein. STAU1-deficient tissue recapitulated the impaired differentiation seen with TINCR depletion. Loss of UPF1 and UPF2, both of which are required for STAU1-mediated RNA decay, however, did not have differentiation effects. Instead, the TINCR–STAU1 complex seems to mediate stabilization of differentiation mRNAs, such as KRT80. These data identify TINCR as a key lncRNA required for somatic tissue differentiation, which occurs through lncRNA binding to differentiation mRNAs to ensure their expression.

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