Cell：体细胞重编程分子线路图

　　

生物通报道  由麻省总医院、哈佛干细胞研究所的研究人员领导的一个国际研究小组，在新研究中绘制出了体细胞重编程为诱导多能干(iPS)细胞的分子线路图，相关论文发表在12月21日的《细胞》（Cell）杂志上。

人类胚胎干（ES）细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。然而受到科学、伦理和监管问题的限制，使得ES细胞无法成为广泛的治疗移植材料。

2006年，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)团队通过向人体皮肤成纤维细胞中植入4个经过重新编码的基因Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4 ，将成纤维细胞重新编程变成了全能性的类胚胎干细胞。他们将这种重编程细胞命名为iPS细胞。iPS细胞和ES细胞功能类似，且具有超越ES细胞的优势，iPS细胞可以由体细胞生成，从而绕开了ES细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍。今年10月，山中伸弥因在这一突破性的技术而获得了诺贝尔生理/医学奖。

尽管这一技术使得成体细胞“返老返童”为干细胞变为可能，并显示出广阔的医学应用前景。世界各地各种iPS细胞研究开展的热火朝天，然而将其真正应用于临床却并不容易。科学人员长期受困于iPS细胞诱导效率低下、速度慢、组成复杂等障碍。对于体细胞重编程过程的具体细节至今仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员通过全基因组分析检测了预备转变为iPS细胞的中间前体细胞。研究人员证实诱导多能性过程引起了两次转录波，第一波是由c-Myc/Klf4驱动，第二波是由Oct4/Sox2/Klf4驱动。难以发生重编程的细胞激活了第一波，但却无法启动第二转录波，提高4个因子的表达则可以解决这一问题。此外，研究人员发现在第一波后逐渐形成了一些双价基因（Bivalent genes），而在第二波后细胞获得稳定的多能性之时细胞才发生DNA甲基化改变。通过这一综合性的分析，研究人员还确定了在重编程过程中充当路障的基因，以及细胞进一步富集从而使之更易于形成iPSCs的表面标记物。

这些研究数据为我们提供了关于细胞重编程固有分子事件的特征、顺序及分子机制的详细的见解。这些认识对于提高重编程的效率，及其未来的治疗应用具有非常重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Molecular Roadmap of Reprogramming Somatic Cells into iPS Cells

Factor-induced reprogramming of somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) is inefficient, complicating mechanistic studies. Here, we examined defined intermediate cell populations poised to becoming iPSCs by genome-wide analyses. We show that induced pluripotency elicits two transcriptional waves, which are driven by c-Myc/Klf4 (first wave) and Oct4/Sox2/Klf4 (second wave). Cells that become refractory to reprogramming activate the first but fail to initiate the second transcriptional wave and can be rescued by elevated expression of all four factors. The establishment of bivalent domains occurs gradually after the first wave, whereas changes in DNA methylation take place after the second wave when cells acquire stable pluripotency. This integrative analysis allowed us to identify genes that act as roadblocks during reprogramming and surface markers that further enrich for cells prone to forming iPSCs. Collectively, our data offer new mechanistic insights into the nature and sequence of molecular events inherent to cellular reprogramming.