华裔学者Cell子刊干细胞命运的决定子

　　

生物通报道  干细胞沿着定义路线重编程，发育形成如心脏、肺脏或肾脏等特定器官的分子机制，长期以来是科学家们侧重研究的焦点。近日来自北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的研究人员，在新研究中揭示了表观遗传信号协同作用决定干细胞最终命运的机制。相关论文发表在12月27日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

尽管所有的特化细胞类型DNA中编码的遗传信息相同，人们越来越清楚：基因组外的信息，即表观遗传学在编排干细胞朝着定义路线重编程中发挥着重要的作用。尽管人们知道表观遗传是在细胞发育过程中特定事件导致基因开启和关闭的原因，当前对于调控这一精妙过程的确切机制却不是很清楚。

在新研究中，研究人员发现一类称作PCL's（polycomb-like proteins）的独特蛋白质充当了基因“开关“状态之间的一个桥接分子。

论文的资深作者、北卡罗来纳大学医学院生物化学和生物物理学助理教授、Lineberger综合癌症中心成员Greg Wang博士说：“这一发现对于干细胞生物学和癌症形成均具有重要意义，因为在干细胞中受到PCL's控制的相同调控回路，常常也在肿瘤中发生错误调控。”

近年来的研究揭示PRC1和PRC2这两种核心蛋白复合体参与建立维持了多梳（Polycomb）抑制染色质状态，是决定基因的活化和去活化，在适当的时间对适当的细胞组织类型的基本要素之一。其中PRC2介导H3K27的甲基化调控，这对于Polycomb (Pc)基因沉默至关重要，这也是通过细胞分裂维持转录沉默的一种经典表观遗传现象。

在这篇新文章中，研究人员发现PCL's通过PRC2复合体导致了与表观遗传信号相关的某些基因被关闭。

Greg Wang说：“在干细胞中，PRC2复合体关闭了一些基因，这些基因可以促进重编程形成如心脏或肺脏等器官特化细胞。”

除了在细胞发育中起重要作用，在如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和血癌等多种癌症类型中也发现有PRC2水平增高。许多制药公司正在着手开发靶向PRC2的药物。Greg Wang和同事们证实在干细胞中控制PRC2功能的机制，同样也适用于人类癌症。

“在癌细胞中发现一种能控制PRC2的特异PCL，我们或许能够开发出靶向这一PCL的药物从而以更可控的方式调控PRC2功能，以实现在干细胞中维持PRC2的功能，在肿瘤中抑制它，” Greg Wang说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An H3K36 Methylation-Engaging Tudor Motif of Polycomb-like Proteins Mediates PRC2 Complex Targeting

Polycomb repressive complex 2 (PRC2) regulates pluripotency, differentiation, and tumorigenesis through catalysis of histone H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) on chromatin. However, the mechanisms that underlie PRC2 recruitment and spreading on chromatin remain unclear. Here we report that histone H3 lysine 36 trimethylation (H3K36me3) binding activity is harbored in the Tudor motifs of PRC2-associated polycomb-like (PCL) proteins PHF1/PCL1 and PHF19/PCL3. Ectopically expressed PHF1 induced Tudor-dependent stabilization of PRC2 complexes on bulk chromatin and mediated spreading of PRC2 and H3K27me3 into H3K36me3-containing chromatin regions. In murine pluripotent stem cells, we identified coexistence of H3K36me3, H3K27me3, and PHF19/PCL3 at a subset of poised developmental genes and demonstrated that PHF19/PCL3 Tudor function is required for optimal H3K27me3 and repression of these loci. Collectively, our data suggest that PCL recognition of H3K36me3 promotes intrusion of PRC2 complexes into active chromatin regions to promote gene silencing and modulate the chromatin landscape during development.