赵可吉教授Cell子刊解析干细胞调控

　　

生物通报道  来自美国国立卫生研究院的研究人员在新研究中证实：一种称作H2A.Z的组蛋白变异体在胚胎干细胞(ESC)自我更新和分化过程中扮演重要角色，这将有助于对胚胎干细胞命运机制的进一步研究。相关论文发表在12月20日的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

领导这一研究的是NIH下属国家心脏、肺和血液研究所(NHLBI )系统生物学中心主任赵可吉（Keji Zhao）博士。其早年毕业于昌潍师范学院，80年代末赴美，在斯坦福大学接受博士后训练后在NIH任研究员，2007年至今任高级研究员。曾在Cell、Nature、PNAS等权威杂志发表多篇研究性文章。

胚胎干细胞具有发育为三个胚层并进一步分化为各种不同类型细胞的潜能被称为多能性。自我更新和多能性维持是胚胎干细胞的两个基本特征。过去的研究表明胚胎干细胞的多能性维持与染色体的特殊结构密切相关。

染色质结构的基本重复单元：核小体是由组蛋白八聚体 (由4种核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4的各两个单体构成) 以及缠绕在其上的DNA序列构成的。组蛋白变体是相对于染色体中的常规组蛋白而言的，是特殊状态的染色体所需的组蛋白类型。处于不同状态的染色体需要相应的组蛋白变体维持特定的结构，以完成其生物学功能。

H2A.Z是组蛋白H2A的变异体之一, 是高度保守的组蛋白变异体, 参与保护常染色体, 防止形成异染色质; 并且与转录调节、抗沉默、沉默和基因组稳定性有关。组蛋白变异体H2A.Z还可能与染色体形成独立的结构域, 从而调节染色质结构功能。基于此，研究人员推测H2A.Z有可能在胚胎干细胞命运中发挥某些特殊的作用。

在这篇文章中，研究人员发现H2A.Z高度富集在启动子和增强子上。H2A.Z沉积会导致核小体结构异常，核小体占位减少，染色质可接近性增高。在自我更新的胚胎干细胞中，抑制H2A.Z会破坏OCT4与靶基因结合，导致MLL复合物与活性基因结合以及PRC2复合体与抑制基因结合减少。在胚胎干细胞的分化过程中，抑制H2A.Z也会使RA诱导的RARα结合，分化标记物激活以及多能性基因抑制受到损害。这些研究结果表明H2A.Z是小鼠胚胎干细胞有效自我更新和分化的必要条件。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

H2A.Z Facilitates Access of Active and Repressive Complexes to Chromatin in Embryonic Stem Cell Self-Renewal and Differentiation

Chromatin modifications have been implicated in the self-renewal and differentiation of embryonic stem cells (ESCs). However, the function of histone variant H2A.Z in ESCs remains unclear. We show that H2A.Z is highly enriched at promoters and enhancers and is required for both efficient self-renewal and differentiation of murine ESCs. H2A.Z deposition leads to an abnormal nucleosome structure, decreased nucleosome occupancy, and increased chromatin accessibility. In self-renewing ESCs, knockdown of H2A.Z compromises OCT4 binding to its target genes and leads to decreased binding of MLL complexes to active genes and of PRC2 complex to repressed genes. During differentiation of ESCs, inhibition of H2A.Z also compromises RA-induced RARα binding, activation of differentiation markers, and the repression of pluripotency genes. We propose that H2A.Z mediates such contrasting activities by acting as a general facilitator that generates access for a variety of complexes, both activating and repressive.