Nature子刊解析自噬的秘密

来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现两种蛋白在细胞内能帮助构建了特化细胞器，这对维持细胞的健康，起到了极其重要的作用。这一发现为研究人员开启了大门，研究可以干扰这些细胞器形成的物质，从而促成新的癌症治疗。相关论文发表在12月2日的《自然结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

　　

生物通报道  来自斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现了两种蛋白在细胞内帮助构建了特化细胞器，对维持细胞健康起极其重要的作用。这一发现为研究人员开启了大门，研究可以干扰这些细胞器形成的物质，从而促成新的癌症治疗。相关论文发表在12月2日的《自然结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

新研究将焦点放在ATG12和ATG5这两种蛋白的结构和功能上。这些蛋白正确连接可形成一种称作自噬体（autophagosome）的细胞器。自噬体可像垃圾袋一样移除有毒物质，通过再循环向细胞提供营养物质。

该研究的领导者、斯克里普斯研究所Takanori Otomo说：“新研究聚焦了我们领域中的一个大秘密。我们知道这些蛋白连接在一起，但却没有人能清楚地解释原因。能够确定这些连接蛋白的结构，我们感到非常兴奋，因为利用这些信息我们就可以开展下一阶段的研究。”

提出问题，寻找答案

在研究开始时，Otomo和同事们就知道许多蛋白质协同作用形成自噬体是自噬过程的一部分。细胞利用自噬来分解大蛋白、入侵病原体、细胞废物和有毒物质。在自噬过程中，一种称作LC3的关键蛋白会附着到自噬体膜的一种脂质分子上。然而，没有ATG12和ATG5帮助LC3就无法附着脂质。且只有当着两种分子建立起连接时细胞才会形成自噬体。

Otomo和同事们着手确定了ATG12-ATG5偶联物的形状，并弄清了其为LC3脂质化所必需的原因。

利用一种称作X射线晶体学的方法，科学家们解开了这一结合物的细节。当ATG12和ATG5聚合到一起时，它们会形成一种刚性结构，构建出一个由进化上保守的氨基酸组成的表面区域，促进LC3脂质化。研究人员通过突变这些保守的氨基酸，阻止自噬体形成证实了这一研究发现。

Otomo和同事们还确定ATG12-ATG5偶联物的一个表面结合了ATG3。ATG3是将LC3附着于脂质的另一种必需酶。

更好的理解和癌症新治疗

有了这一新知识，研究人员希望能够设计出抑制自噬体形成的分子，这是对癌症治疗具有重要意义的一个研究方向。例如，将一种直接抑制ATG3结合的药物与当前治疗协同使用，可使癌症治疗更为有效，阻止癌细胞再循环营养物质延长生存。

他说：“最终，我们想了解自噬每一步的分子机制。随着我们朝着这一目标不断取得进展，我们将能更好地了解如何操纵这一信号通路满足治疗目的。这仍是一个年轻的研究领域，还有许多未知事物。这项工作还只是刚刚开始。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of the human ATG12~ATG5 conjugate required for LC3 lipidation in autophagy

The autophagy factor ATG12~ATG5 conjugate exhibits E3 ligase–like activity which facilitates the lipidation of members of the LC3 family. The crystal structure of the human ATG12~ATG5 conjugate bound to the N-terminal region of ATG16L1, the factor that recruits the conjugate to autophagosomal membranes, reveals an integrated architecture in which ATG12 docks onto ATG5 through conserved residues. ATG12 and ATG5 are oriented such that other conserved residues on each molecule, including the conjugation junction, form a continuous surface patch. Mutagenesis data support the importance of both the interface between ATG12 and ATG5 and the continuous patch for E3 activity. The ATG12~ATG5 conjugate interacts with the E2 enzyme ATG3 with high affinity through another surface location that is exclusive to ATG12, suggesting a different role of the continuous patch in E3 activity. These findings provide a foundation for understanding the mechanism of LC3 lipidation.