Science新文章：饮食与长寿

　　

生物通报道  来自Gladstone研究所的科学家们确定了一种低碳、低卡路里饮食——“生酮饮食”（ketogenic diet）能够延缓衰老的新机制。这一基础性发现揭示了这种饮食有可能如何减慢衰老过程，或有一天使得科学家们能够更好地治疗或预防年龄相关的疾病，包括心脏病、阿尔茨海默氏症和多种类型的癌症。研究论文发表在最新一期的《科学》（Science）杂志上。

随着老龄人口持续增长，年龄相关疾病越来越常见。在美国，超过65岁的老年人中每6个就有一人罹患年龄相关疾病。心脏病仍然是这个国家的头号杀手，癌症和阿尔茨海默氏症紧随其后。这些疾病给患者、家庭及其卫生保健系统造成了巨大的压力。现在Gladstone研究所资深研究员Eric Verdin实验室的研究人员确定了人体中一个化合物在衰老过程中的作用，这有可能是开发出治疗或预防各种年龄相关疾病新策略的关键。

在新研究中，Verdin博士及其研究小组检测了化合物β-羟基丁酸酯（β-hydroxybutyrate，βOHB），在长期低卡路里或生酮饮食过程中生成的一种所谓的“酮体”的作用。尽管诸如βOHB等酮体在I型糖尿病等疾病患者体内以极高浓度存在时可能是有毒的，Verdin和同事们发现在较低浓度时，βOHB可以帮助保护细胞免遭“氧化应激”损害。当氧化应激发生时，机体内的某些分子会累积到有毒水平，促进衰老过程。

Verdin 说：“多年来，研究发现限制卡路里可以延缓衰老，延长寿命，然而对于这一作用机制却并不是很清楚。在这里，我们发现βOHB，这一在锻炼或禁食过程中身体主要的能量来源，阻断了一种促氧化应激的酶，由此保护细胞免于老化。”

当细胞利用氧来生成能量时会发生氧化应激，然而这一活动也会释放其他一些称作自由基的潜在毒性分子。随着细胞衰老，它们不再能有效地清除这些自由基，由此导致细胞损伤、氧化应激和衰老效应。

Verdin和研究团队发现βOHB可能实际上帮助延迟了这一过程。通过一系列的实验室实验（首先是在培养皿的人类细胞中，随后是在取自小鼠的组织中），研究小组监控了长期卡路里限制饮食过程中给予βOHB发生的生物化学变化。研究人员发现卡路里限制刺激生成了βOHB，βOHB转而阻断了组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDACs)的活性。

通常HDACs使一对基因Foxo3a和Mt2维持在关闭状态。βOHB水平增高阻断了HDACs的这一功能，默认激活两种基因。一旦被激活，这些基因会启动一个过程，帮助细胞抵御氧化应激。这一发现不仅确定了βOHB的新信号作用，还提供了一条途径减缓身体所有细胞的衰老有害效应。

论文的共同作者、神经疾病专家、Gladstone 研究所研究员Katerina Akassoglou 博士说：“这一突破还大大加深了我们对于HDACs潜在机制的了解，过去已知HDACs涉及了衰老和神经系统疾病。这些研究结果有可能与广泛的神经疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病、自闭症以及外伤性脑损伤有关。由于治疗方案有限，这些疾病使数百万人饱受折磨。”

论文的主要作者、Gladstone 研究所博士后研究人员Tadahiro Shimazu 说：“确定βOHB是卡路里限制与氧化应激保护之间的关联，为研究人员对抗疾病开启了多个新途径。在未来，我们将继续探究βOHB的作用，尤其是对于身体其他器官，如心脏或大脑的影响，以确认这一化合物的保护作用是否能够应用于全身。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Suppression of Oxidative Stress by β-Hydroxybutyrate, an Endogenous Histone Deacetylase Inhibitor

Concentrations of acetylcoenzyme A and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) affect histone acetylation and thereby couple cellular metabolic status and transcriptional regulation. We report that the ketone body D-β-hydroxybutyrate (βOHB) is an endogenous and specific inhibitor of class I histone deacetylases (HDACs). Administration of exogenous βOHB, or fasting or calorie restriction, two conditions associated with increased βOHB abundance, all increased global histone acetylation in mouse tissues. Inhibition of HDAC by βOHB was correlated with global changes in transcription, including the genes encoding oxidative stress resistance factors FOXO3A and MT2. Treatment of cells with βOHB increased histone acetylation at the Foxo3a and Mt2 promoters, and both genes were activated by selective depletion of HDAC1 and HDAC2. Consistent with increased FOXO3A and MT2 activity, treatment of mice with βOHB confered significant protection against oxidative stress.