三篇Nature：致癌细胞突变的秘密

　　

生物通报道：三篇发表于Nature杂志上的文章揭示了异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）基因突变如何引发脑癌和白血病的分子机制，研究人员发现这些突变会引发这种酶的表达，从而引起基因组中开关的重新分配，以及细胞停止分化。这些成果可以用于相关癌症药物的研发，目前不少制药公司正致力于这方面的研究。

异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)是一类在三羧酸循环中起重要作用的酶家族，不仅在能量代谢、氨基酸和维生素合成中扮演重要角色，而且对该酶的活性调节将直接影响IDH或IDH底物参与不同的生物途径、发挥不同的生物功能。

其中IDH1作用于一个称为柠檬酸周期的能量生成途径，而且IDH1突变也与会产生2HG这种中间代谢物有关的癌症相关。目前这些突变已经通过几个癌症基因组计划得以识别。

这三篇文章分别是由美国纪念斯隆－凯特琳癌症中心，芬兰奥卢大学等处完成，这一研究领域近年来吸引了不少研究人员，而且一些公司也聚焦于此。比如来自美国的Agios制药公司就引资2.6亿美元，开发药物用于临床。

然而尽管这一领域颇受关注，但是癌症非主要途径代谢的相关性至今科学家还不是很清楚，文章的作者之一，Dana-Farber癌症研究所的肿瘤学家William Kaelin表示，“这已经探讨了将近一个世纪了”，科学家们至今还不清楚“代谢变化是原因，还是癌症的结果？”

三个研究组的研究人员为了解答这一疑惑，分别进行了试验，其中Kaelin和他的同事发现IDH1突变癌细胞中积累的2HG能通过抑制一个称为缺氧诱导因子HIF的蛋白，促进细胞生长。

而且Chan等人则发现IDH1突变会释放这组研究人员称为的“表观遗传混乱（epigenetic chaos）”，而干扰一种酶的作用，这种酶能调控DNA甲基基团的积累。这种“甲基化”能开启和关闭基因表达。

除此之外，Thompson, Chan等人还发现改变关键DNA蛋白复合物——组蛋白的甲基化状态能抑制细胞分化，而缺少分化正是癌细胞的一种重要标志。

这三项研究具有重要意义，尤其是这些甲基化成果，与之前临床试验结果结合，表明IDH1突变的脑癌具有改变了的DNA甲基化模式。

在这一研究领域，国内的科学家也获得了一些成果，比如复旦大学的研究人员曾发现发现肿瘤衍生的IDH1突变会破坏酶的亲和力，导致酶与底物结合能力降低，并且突变的IDH1还能与野生型IDH1竞争底物，突变的IDH1与底物结合形成二聚体，进一阻断IDH1的活性。从而提出IDH1具有肿瘤抑制子的作用，一旦IDH1发生突变失活则导致HIF-1通路发生改变促进肿瘤发生。

（生物通：张迪）

原文标题：

Transformation by the (R)-enantiomer of 2-hydroxyglutarate linked to EGLN activation

IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype

IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation